1996年，宋慧乔参加SMART模特大赛并获得了首奖，进入演艺圈。1997年，宋慧乔拍摄了一些电视台的喜剧及短片。1998年3月2日，与吴志明、金灿宇、李泰兰等共同主演的长篇喜剧《顺风妇产科》首播。

2000年，宋慧乔出演了爱情剧《蓝色生死恋》，凭借该剧获得了KBS的最上镜头奖和人气奖，宋慧乔也因此在2001年的百想艺术大赏中获得人气奖。

2001年，宋慧乔出演了爱情剧《情定大饭店》及《守护天使》。她在《守护天使》剧中饰一名未婚妈妈，与金民钟饰演的夏泰勇展开一段爱情故事，宋慧乔也凭借这个角色在年尾的SBS演技大赏夺得SBS最佳演技赏及十大明星赏。

2003年，与李秉宪联袂主演的电视剧《All in》。为演好角色，宋慧乔还专门与日语老师学习日语。该剧当选SBS电视台建台20年来十大经典剧集之一。

2004年，宋慧乔改变了以往安静乖巧的形象，出演《浪漫满屋》中活泼开朗的女主角韩智恩，与歌手郑智薰合演这套浪漫爱情喜剧。剧集于7月14日首播当晚，收视达20%以上。拍摄完毕后宋慧乔便去美国修学。

2005年，宋慧乔首次尝试了电影，和车太铉搭档出演清新爱情电影《我和我的女友》。2007年，拍摄时间一年的电影《黄真伊》与观众见面。

2008年，四年未拍电视剧的宋慧乔与玄彬合作出演卢熙京编剧的《他们生活的世界》。她在剧中饰演了敢爱敢恨有主见的年轻导演“周俊英”一角。之后，宋慧乔尝试了独立电影《恋物》和《山茶花》的拍摄。

2009年，她出演了王家卫的功夫电影《一代宗师》，饰演叶问妻子张永成。

2011年，宋慧乔主演的电影《今天》上映，她凭借该电影中内敛深刻的演技获得了韩国女性电影人奖最佳女主角，这是她获得的第一个电影最佳女主角奖项。

2013年，时隔五年，宋慧乔再度出演电视剧，与赵寅成搭档，第二次出演卢熙京编剧的作品《那年冬天风在吹》。宋慧乔在剧中饰演了盲女的角色。同年七月，宋慧乔正式投入到吴宇森导演的年代巨制《太平轮（上）》的拍摄中去，影片拍摄周期长达10个月之久。2014年，电影《太平轮（上）》在北京举办了关机发布会，而后，宋慧乔跟随太平轮剧组一同出席了北京国际电影节红毯开幕，戛纳国际电影节的太平轮宣传发布会，以及上海国际电影节的开幕红毯。影片又于2014年8月进行补拍，上部定于2014年12月4日上映。

2014年上半年，宋慧乔回到韩国完成了本土电影《扑通扑通我的人生》的拍摄，由金爱兰作家小说改编，讲述的是照顾患有先天性衰老症儿子的年轻父母的故事。年中，宋慧乔拍摄了中国电影《我是女王》，影片讲述四位女性在挫折中互相鼓励共同成长的故事。9月，她主演的《扑通扑通我的人生》继收到第34届夏威夷国际电影节“Spotlight on Korea”部分的参展邀请之后，又陆续确定了中国内地、中国台湾、中国香港、越南共四个海外地区的上映。

2015年4月16日，主演的电影《我是女王》上映，并参演主题曲《替我照顾她》的MV。2016年2月，搭档宋仲基主演KBS军旅爱情剧《太阳的后裔》，在剧中饰演勇敢坚强的女医生姜暮烟。

2018年11月28日，与朴宝剑搭档主演的tvN浪漫爱情剧《男朋友》开播，宋慧乔在剧中饰演身为政治家的女儿，奉父亲之名嫁入豪门却最终遭遇婚姻破裂的女主人公车秀贤。

2021年11月12日，主演的SBS新剧 《现在，正在分手》开播。