康妮·尼尔森在出道演艺圈前，一直跟着母亲参加当地讽刺滑稽剧的表演。18岁时，前往法国巴黎，继续对表演事业的追求，并在那里得到前往罗马和米兰学习和工作的机会。

1984年，康妮·尼尔森出演了个人首部电影《How Did You Get In? We Didn't See You Leave》，由此进入演艺圈  。1988年，出演了意大利电视剧《Colletti bianchi》  。

1991年12月20日，出演的喜剧电影《1991年的圣诞假期》上映。1993年，与鲁特格尔·哈尔、埃里克·罗伯茨、凯伦·阿兰共同出演了由约翰·麦肯齐执导的惊悚电影《旅行》  。

1997年，康妮·尼尔森凭借惊悚悬疑电影《魔鬼代言人》正式步入好莱坞  。1998年，与詹森·舒瓦兹曼、比尔·默瑞、奥莉维亚·威廉姆斯等联袂出演了由韦斯·安德森执导的喜剧电影《青春年少》  。

2000年3月6日，与加里·西尼斯、蒂姆·罗宾斯、唐·钱德尔联合出演的科幻惊悚电影《火星任务》上映；5月5日，与罗素·克劳、杰昆·菲尼克斯、理查德·哈里斯共同主演的动作电影《角斗士》上映，康妮·尼尔森在片中饰演古罗马皇帝马可·奥勒留的女儿“露西亚”  。

2002年1月13日，与罗宾·威廉姆斯、迈克尔·瓦尔坦等联袂出演的惊悚电影《一小时快相》上映，康妮·尼尔森饰演美丽优雅的约克太太“尼娜”  ；11月6日，与查尔斯·贝尔林领衔主演的惊悚悬疑电影《魔鬼情人》上映，康妮·尼尔森饰演被卷入复杂纠葛中的“黛安娜”  。

2003年，与汤米·李·琼斯、本尼西奥·德尔·托罗合作主演了由威廉·弗莱德金执导的动作惊悚片《捕猎游戏》，康妮·尼尔森扮演联邦调查局女探员“艾比·杜雷尔”  。

2004年8月27日，康妮·尼尔森与乌尔里奇·汤姆森、尼古拉·雷·卡斯共同主演了剧情片《血海兄弟》，她在片中饰演美丽的人妻“莎拉”  ，并凭借该角色获得了第52届圣塞巴斯蒂安国际电影节最佳女演员奖  ；9月17日，与凯利·普雷斯顿、艾丹·奎因联袂出演的惊悚电影《退给发信人》上映。

2005年8月12日，与本杰明·布拉特、詹姆斯·弗兰科、约瑟夫·费因斯等联合出演的战争片《大偷袭》上映  ；11月23日，与约翰·库萨克、比利·鲍伯·松顿一同主演的犯罪惊悚片《绝命圣诞夜》上映，康妮·尼尔森饰演脱衣舞夜总会风情万种的老板娘“蕾娜塔”  。

2006年，与戴米恩·刘易斯、米多·哈马达联袂出演了由菲利普·哈斯执导的剧情片《战火迷情》。2007年，与雷·利奥塔、珍妮弗·卡彭特、米歇尔·罗德里格兹等共同出演了由斯图尔特·汤森德执导的剧情片《西雅图之战》，她在片中饰演参与到示威活动中的电视记者  。

2009年，与艾丹·奎因、约翰·贝尔联合出演了由维克·萨林执导的剧情片《彩虹照耀》。2011年10月7日，与伊万·麦克格雷格、伊娃·格林、斯蒂芬·迪兰等合作出演的爱情电影《完美感觉》上映  ；10月21日，与凯尔希·格兰莫、汉娜·韦尔、杰夫·赫普内尔等联袂出演的电视剧《风城大佬第一季》首播  。

2012年5月28日，出演的爱情电影《海明威与盖尔霍恩》上映。2013年12月25日，与夏洛特·甘斯布、斯特兰·斯卡斯加德、希亚·拉博夫等共同出演的剧情片《女性瘾者：第一部》上映  。

2014年8月，受邀出任第67届洛迦诺国际电影节主竞赛单元的国际评委  ；9月21日，出演的律政剧《傲骨贤妻第六季》播出  。2015年10月4日，出演的律政剧《傲骨贤妻第七季》播出  。2016年，与朱利安·欧文登、玛丽-乔西·克罗兹、朗贝尔·维尔森共同出演了由罗贝托·安多执导的惊悚电影《忏悔录》。

2017年6月2日，与盖尔·加朵、克里斯·派恩、罗宾·怀特联合主演的漫改电影《神奇女侠》上映，康妮·尼尔森饰演神奇女侠的母亲希波吕忒  ；11月17日，出演的漫改电影《正义联盟》上映  ；11月21日，确定加盟惊悚悬疑剧《终有一天她会黯淡》，康妮·尼尔森饰演保守着很多秘密的上流社会的美丽女子“Corinna Hodel”  。2018年6月22日，出演的战争电影《接球手间谍》上映。