1960年，赵淑珍在同学的带领下参加了哈尔滨话剧院的面试，顺利进入哈尔滨话剧院，成为一名话剧演员，从此开始了表演生涯。1963年，在话剧《霓虹灯下的哨兵》中饰演家境富裕但思想进步的林媛媛。1966至1974年，受文化大革命的影响，几乎未参与话剧演出  。

1977年，由其主演的话剧《青春之歌》首演，该剧改编自杨沫创作的同名小说，她在剧中饰演勇于追求个人自由和理想，投身革命的知识分子林道静。1979年，在话剧《阴谋与爱情》中饰演与宰相的儿子相恋的平民露伊丝  。1982年，在话剧《保尔·柯察金》中饰演纯洁善良、美丽动人冬妮娅，该剧改编自长篇小说《钢铁是怎样炼成的》。

1987年，在历史题材话剧《曹植》中饰演曹植的爱人甄春梓，该角色以甄宓为原型。1992年，收到导演邓迎海的邀请，出演个人首部长篇电视剧《年轮》，她在剧中饰演男主角王小嵩的母亲  。1995年，在家庭题材电视剧《咱爸咱妈》中饰演高医生，与村里、吕启凤等人出演对手戏。2000年，与姜昕言、李全忠等人合作出演农村题材电视剧《庄稼院里的年轻人》，她在剧中饰演男主角郭奎生的母亲来福婶  。

2005年，在抗战剧《谷穗黄了》中饰演男主角韩元泰的大太太赵氏，与杜雨露、任程伟等人出演对手戏  。2006年，与史天庚、刑宇飞等人联袂主演的电视电影《至善情缘》在中央电视台电影频道首播，她在片中饰演倾尽所有帮助儿子买了个妻子的苏大娘  。

2008年，收到导演张前的邀请，在剧情电视剧《天道》中饰演刑警芮小丹的母亲。2011年9月，与许亚军、刘威葳等人合作出演的家庭题材电视剧《老爸的筒子楼》播出，她在剧中饰演特殊年代下被逼疯的老太太  ；11月，出演的家庭题材电视剧《咱家那些事》在中央电视台综合频道播出，她在剧中饰演吃苦耐劳、为儿女付出一生的母亲  。

2012年，在周耀杰执导的都市情感剧《幸福向前走》中饰演反对女儿和刚出狱的前夫复合的母亲  。2014年5月，与黄宥明、张佳宁等人主演的都市伦理剧《左手亲情右手爱》在中央电视台电视剧频道上映，她在剧中饰演男主角谢刚的奶奶  ；11月，由其参演的医疗职业剧《青年医生》在浙江卫视播出，她在剧中饰演急诊科医生程俊的奶奶。

2016年，在乡村情感剧《女怕嫁错郎》中饰演关心媳妇、疼爱儿子的郎老太太  ；11月，由其出演的反腐题材电视剧《国家底线》在中央电视台电视剧频道黄金档播出，她在剧中饰演质检小组组长丁达的母亲  。2018年10月，与归亚蕾、许还山等人合作出演的青春励志剧《为青春点赞》在安徽卫视播出，她在剧中饰演奶奶苏丽珍  ；12月，出演的古装剧《知否知否应是绿肥红瘦》在湖南卫视金鹰独播剧场播出，她在剧中饰演不分青红皂白、一味维护子女的王老太太  ，并凭借该剧提名了第六届中国电视好演员奖红组优秀女演员  。

2019年1月，与涂松岩、黄曼联袂出演的都市家庭轻喜剧《暖暖的幸福》在中央电视台电视剧频道播出，她在剧中饰演天生一颗少女心的梅奶奶  ；7月，与奥卡菲娜合作主演的剧情电影《别告诉她》在美国上映，她在片中饰演可爱亲切、疼爱子孙的奶奶  ，凭借该片她获得第35届独立精神奖最佳女配角，成为继章子怡后第2位获得该奖项的中国人  ，同时她还获得了第24届圣迭戈影评人协会奖最佳女配角  、第25届评论家选择奖电影类最佳女配角提名等多个奖项  ；12月，由其参演的剧情电影《只有芸知道》在中国上映，她在片中饰演女主角罗芸的母亲  。

2020年1月，受邀出席第77届美国电影电视金球奖颁奖典礼  ；3月，与吴其江、马藜等人合作出演的年代情感剧《远方的山楂树》在中央电视台电视剧频道播出，她在剧中饰演和孙子罗永泽相依为命的罗奶奶  ；6月，在都市情感剧《爱我就别想太多》中饰演身家上亿的集团总裁李洪海的母亲；10月，获得第七届中国电视好演员奖红组优秀女演员  。

2021年4月1日，与迟帅、傅晶合作出演的都市情感剧《亲情的秘密》在上海广播电视台东方影视频道播出，她在剧中饰演为了减少家人养老负担，决定住进社区养老院的白奶奶  ；4月16日，领衔主演的历史题材话剧《任务》在哈尔滨话剧院首演，该剧是中国共产党建党百年的献礼作品，她在剧中饰演东北抗日联军女战士李敏  ；5月，特别主演的悬疑题材电视剧《江照黎明》正式开机  ；6月，友情客串的剧情电影《阳光姐妹淘》在中国上映，她在片中饰演女主角张丽君的奶奶  ；10月，参演的都市爱情剧《只是结婚的关系》在腾讯视频播出，她在剧中饰演霸道总裁尹司宸的奶奶。