1984年，出演个人首部电视剧作品《孔子青少年时代》。

1985年，出演个人首部电影作品《小岛》。

1986年，李小璐与朱时茂合作出演剧情片《我只流三次泪》。

1998年，李小璐主演的剧情片《天浴》上映，其在片中饰演的是青春萌动，却命运悲惨的女主角文秀，她凭借该片获得第三十五届金马奖最佳女主角奖、法国水城首届亚洲电影节最佳女演员奖。

2000年，主演梦继执导的青春剧《都是天使惹的祸》，她在剧中饰演俏皮的小护士林小如。

2001年，与陈志朋、邓萃雯合作主演古装剧《少年英雄之洪文定》；此外，她还参演了悬疑剧《红色警戒》。

2002年2月，李小璐与吕丽萍、李晨联袂主演的清装宫廷剧《十三格格》开拍，她在剧中饰演十三格格爱新觉罗·毓琳；而其与张卫健、李冰冰等人合作主演的古装武侠剧《少年张三丰》也于同期播出；2月16日，主演的青春偶像剧《青春的童话》播出，剧中她饰演了漂亮、文静的莫南；同年，她与林志颖、TAE、天心合作主演的古装武侠剧《绝世双骄》在台湾播出，李小璐在剧中饰演性格单纯，活泼可爱，又敢爱敢恨的紫嫣。

2003年，李小璐出演的现代青春剧《天空下的缘分》播出；随后，主演《都是天使惹的祸》的姐妹篇《我的淘气天使》，在剧中饰演导游培训班的学员程小鹿；同年，出演的反腐剧《大江东去》播出。

2005年4月1日，主演的都市言情剧《爱比恨多一点》播出，李小璐在剧中饰演活泼可爱、善良重情而又身世离奇的年轻女孩婴子；4月24日，主演的爱情电影《我心飞翔》在北京人民大会堂举办首映式；随后，在主演的爱情片《恋爱地图》中饰演慵懒的弄堂女孩小蕴，她凭借该影片获得罗马尼亚国际电影节最佳女演员奖；5月1日，她发行了个人首张音乐专辑《我的淘气天使》，收录了《我的淘气天使》、《离开地球表面》等在内的10首歌曲；随后，与任泉等人合作主演的古装神话剧《赤子乘龙》播出，她在剧中饰演龙族公主水玲珑；11月，与孙松、韩影合作主演的青春剧《刻骨铭心的爱》播出，李小璐在剧中饰演被荆浩暗恋的未婚妈妈林小溪；此外，她还出演了民国剧《风吹云动星不动》。

2006年，与李威合作主演了爱情剧《麻雀爱上凤凰》，在剧中饰演天真活泼、搞笑又古灵精怪的湖南女孩丁晓彤。

2007年5月，与佟大为、马伊琍等人合作主演的励志爱情剧《奋斗》播出，在剧中饰演性格泼辣却不失可爱且为人豪爽的杨晓芸；8月16日，主演的动作片《天堂口》上映，她在影片中饰演感情单一的痴情妓女素珍。

2008年1月，与陆毅、李冰冰等人合作主演的古装武侠剧《八大豪侠》在辽宁卫视播出，她在剧中饰演古灵精怪、骗术高明的“女骗神”乐千千；随后，发行了首张个人音乐EP《东方美》；同年，她还主演了喜剧电影《桃花运》。

2009年2月，与保罗·麦库甘、达科塔·法宁合作出演的好莱坞科幻电影《异能》上映，在片中饰演可以读取别人脑中思维的超能力女子；7月24日，与徐峥、乔任梁合作主演的喜剧电影《夜店》在中国大陆上映；同年，她还与贺军翔联袂主演了爱情喜剧电影《七天爱上你》，并演唱了片尾曲《把美丽留下》；12月，李小璐正式签约北大星光；此外，她还主演了战争剧《战北平》。

2010年6月4日，主演的喜剧电影《人在囧途》、恐怖惊悚片《等着你回来》相继上映。2011年10月7日，与贾乃亮合作主演的都市生活剧《当婆婆遇上妈》在东方卫视首播，在剧中饰演对人温婉周全，诚心相待的罗佳；随后，主演的古装宫廷剧《唐宫美人天下》播出，在剧中饰演美丽、聪慧的贺兰心儿。

2012年4月，主演的家庭情感剧《AA制生活》播出，李小璐在剧中饰演了外表乖巧聪颖，内心却时常充满叛逆，性格直爽单纯，对感情专一执着又带着一些任性的何琪；随后，其主演的现代轻喜剧《金太狼的幸福生活》播出。

2013年，主演沈东执导的奇幻爱情电影《时光恋人》；11月6日，主演的网络剧《女人帮·妞儿第二季》播出；12月19日，与葛优、白百何、郑恺联袂主演的喜剧电影《私人订制》上映，在片中饰演“私人订制”公司的梦境重建师小璐。

2014年5月7日，李小璐与贾乃亮联袂主演的当代都市剧《产科男医生》在东方卫视、江苏卫视、深圳卫视晚间黄金时段首播，她在剧中饰演产科女医生钱小小；同月，与约翰·罗宾逊、芦菲、王姬等人合作主演的爱情电影《古堡之吻》上映，在影片中饰演羌族姑娘媛妮。

2015年2月27日，担任科学竞技真人秀节目《最强大脑》特邀嘉宾；同年，主演袁英明执导的都市情感剧《守护丽人》，并在剧中饰演了从蜜糖云端跌入寻常胡同的富家女林佳一；11月27日，主演的犯罪悬疑片《消失的凶手》在中国内地上映，她在片中饰演赌场千金以及松东路的未婚妻常胜；随后，她还与陈学冬、张艺兴合作主演喜剧电影《从天儿降》。

2016年1月8日，李小璐与贾乃亮主演的励志悬疑剧《煮妇神探》在浙江卫视播出，在剧中饰演女主角苟吉祥；同年，她还主演了表珉洙执导的都市爱情轻喜剧《你这么爱我，我可要当真了》；随后，出演的青春励志剧《我们的少年时代》开机。

2017年2月3日，客串的喜剧片《东北往事之破马张飞》在中国大陆上映；3月，凭借都市情感剧《守护丽人》获得中国电视剧品质盛典年度品质表演剧星奖；此外，她还主演了都市情感悬疑剧《读心》；10月，其参加的东方卫视原创真人秀节目《青春旅社》播出。