2003年，在开心麻花话剧团中出演开心麻花第一部舞台剧《想吃麻花现给你拧》 。

2004年，在舞台剧《开心麻花2005·人在江湖漂》中担任导演并在剧中演出，饰演竹叶青。同年，拍摄电视剧《青春正步走》，饰演常和平。

2005年，在开心麻花贺岁话剧《情流感》饰演主持人、金捕头等角色，并担任副导演。

2006年，1月17日至20日《想吃麻花现给你拧》百场贺岁演出，担任复排导演；同年，出演话剧《我在天堂等你》，饰演欧木鑫，还在话剧《青年近卫军》中饰演拂里德里赫。

2007年，自导自演开心麻花团队制作的舞台剧《开心麻花2007·疯狂的石头》，饰演翻译。

2008年，在舞台剧《开心麻花2009·甜咸配》担任导演并饰演角色，饰演小顺。

2009年，导演开心麻花舞台剧《索马里海盗》，并客串小P老师、曾母等角色。

2010年，沈腾在开心麻花2011年贺岁舞台剧《乌龙山伯爵》中扮演男主角，一个一无所有的穷小子。

2012年1月22日，首次登上央视春晚舞台，在春晚上与黄杨、艾伦合作表演小品《今天的幸福》，在小品中饰演贱贱的还有点二的‘’郝建‘’。同年，与王小山 ；李昕芸 ；作业本联袂主演微电影《床上关系》，饰演张诚。也凭借这部电影，沈腾获得第20届北京大学生电影节微电影精品大赛“最佳男演员”奖和第2届中国大学生微电影节“最佳男主角”奖。

2013年2月9日，再次登上央视春晚并与马丽、杜晓宇、王琦共同表演 小品《今天的幸福2》，继续饰演郝建。同年2月24日又登上央视元宵晚会，与艾伦、王宁、常远等表演小品《闹元宵》。4月25日，沈腾获得第四届现代戏剧谷2013壹戏剧大赏“年度新锐男演员‘’奖。7月12日，被2014年央视春晚聘为策划。

2014年1月30日，沈腾第三次登上央视春晚，与马丽、杜晓宇合作表演小品《扶不扶》。3月，沈腾参加湖南卫视综艺节目《百变大咖秀》，挑战经典电视剧《还珠格格》中容嬷嬷的角色。4月，参与电视剧《你是我的眼》的拍摄，在剧中饰演男一号张三斤。5月，由他自导自演的迷你喜剧《人见人爱》登陆网络。

2014年9月沈腾参演电影《心花路放》上映，片中沈腾饰演的“撩骚”老板。

2015年2月18日，沈腾第四次登上央视春晚，与马丽、杜晓宇合作表演小品《投其所好》。3月4日，在中央电视台元宵晚会上，演唱《一生有你》。沈腾、杜晓宇领衔主演的灰色喜剧电影《一念天堂》于广东佛山拍摄完成，2015年末上映。

2015年7月，“开心麻花沈腾团队”，凭借独特的喜剧视角和表现方式 ，获得《欢乐喜剧人》第一季冠军。8月在《滚蛋吧！肿瘤君》中，沈腾再演“贱男”，片中沈腾以喜感的演绎，将“贱男”形象提升到新的高度。

2015年上半年参加东方卫视全国首档明星喜剧竞赛真人秀节目《欢乐喜剧人》录制，并夺得冠军。2015年7月、8月，参加四川卫视大型历史体验真人秀《咱们穿越吧》录制。

2015年9月30日，沈腾、马丽领衔主演，艾伦、常远等演员联袂主演的喜剧电影《夏洛特烦恼》上映。该片上映62天，最终票房超过了14.41亿，位居2015年票房榜第五。在上映期间，该片的放映场次和观影人次分别超过了132万和4475万，凭借这部电影，沈腾一举夺得澳门电影节“2015金羊奖华语年度男演员”。

2015年10月、11月，参加江苏卫视真人秀《女婿上门了》录制。2015年12月31日，沈腾、马丽主演的电影《一念天堂》全国上映。

2016年1月，沈腾特别出演电影《王牌逗王牌》，在片中饰演刘德华上司，该片已于2016年国庆档上映。1月29日，由沈腾领衔主演的都市情感电视剧《你是我的眼》登陆CCTV8黄金档播出。2月8日大年初一，电影《年兽大作战》全国上映，沈腾为片中土地公配音。3月，沈腾担任《top高能医少》的监制并出演重要角色，该剧是国内首部医学题材青春励志喜剧。5月，录制《咱们穿越吧》第二季。为8月23日上映的动画电影《冰川时代：星际碰撞》配音。9月起，沈腾将回归话剧舞台，全国巡演经典舞台剧《乌龙山伯爵》。 2016年11月19日，第八届澳大利亚国际华语电影节在悉尼举行颁奖仪式，众多演员、导演、歌手出席。沈腾获最受欢迎男演员。

2017年1月27日，沈腾与艾伦、魏翔、吴江、杨沅翰在2017年央视春晚上表演小品《一个女婿半个儿》，沈腾饰演女婿，该小品由被骗引发的假“绑架”案，讽刺了电信诈骗，网友也是好评如潮。3月，客串吴君如导演的电影《妖妖铃》，该片已于2017年12月29日全国公映。4月，客串电影《龙虾刑警》，在片中饰演龙虾店老板沈大厨，该片已于2018年6月22日全国公映。5月，前往摩洛哥参与东方卫视旅行体验类真人秀《旅途的花样》的录制。7月26日，在青岛参加电影《疯狂的外星人》开机发布会，该片已于2017年12月杀青，将在2019年大年初一上映。沈腾参演开心麻花第三部电影《羞羞的铁拳》，饰演片中卷帘门副掌门张茱萸，该片于2017年9月30号全国公映。该片上映81天，最终票房超过了22.13亿，位居2017年票房榜第三。

10月，担任浙江卫视原创喜剧竞演综艺节目《喜剧总动员第二季》队长。12月，主演闫非、彭大魔编剧并执导的喜剧电影《西虹市首富》，在片中饰演男主王多鱼，该片已于2018年7月27日全国公映，上映当天票房破2亿。最终影片票房超25亿，开创开心麻花喜剧电影最好成绩。凭借这部电影，沈腾获颁第75届威尼斯国际电影节“年度焦点男演员”奖项。

2018年1月，录制浙江卫视大型原创室内竞技真人秀《王牌对王牌》第三季，担任王牌队长。7月27日，沈腾献声的深夜广播剧《死亡通知单》在蜻蜓FM上线。主演电影《飞驰人生》宣布定档2019年大年初一，片中沈腾饰演金牌赛车手。客串开心麻花第四部电影《李茶的姑妈》，片中饰演牧师，将于2018年9月30日全国公映。加盟电影《日不落酒店》，客串饰演外星人。

2019年2月4日，2019年中央广播电视总台春节联欢晚会，沈腾与马丽、艾伦、常远、魏翔表演小品《占位子》；2月6日，沈腾主演的《飞驰人生》，累计票房17.16亿，《疯狂的外星人》累计票房22亿。2019年沈腾录制浙江卫视大型原创室内竞技真人秀《王牌对王牌》第四季。2019年沈腾和张雨绮主演《光天化日》。9月27日，凭借喜剧片《飞驰人生》获得第17届平壤国际电影节最佳男主角奖。

2019年，沈腾加盟《中国达人秀》第六季，担任梦想观察员。10月，主演的电影《温暖的抱抱》开机。