1999年，梅根·福克斯参加了在南卡罗来纳举办的模特大赛，获得美国模特大奖   。

2001年，梅根·福克斯参演了家庭喜剧电影《阳光下的假日》   。2002年7月，参演动作电影《绝地战警2》   。2003年，出演喜剧电影《黑帮也时尚》；同年，与琳赛·洛翰、亚当·加西亚等合作出演青春喜剧电影《青春舞会皇后》，在片中饰演新泽西高中的校花卡拉   。

2004年，参演情景喜剧《好汉两个半》   ；同年，出演家庭喜剧《珊诺斯基姐妹花》。

2006年，与希亚·拉博夫、乔什·杜哈明合作主演科幻电影《变形金刚》，在片中饰演火辣又不失甜美的米凯拉   。2007年6月，与克尔斯滕·邓斯特、西蒙·佩吉等合作出演爱情喜剧电影《如何众叛亲离》，在片中饰演有着天使般的容貌和魔鬼身材的明星索菲·梅斯   。

2008年，出演由托马斯·戴克执导的剧情电影《好莱坞娼妓》；3月，主演由卡瑞恩·库萨马执导的惊悚电影《詹妮弗的肉体》，在片中饰演高中小魔女詹妮弗   ；4月，梅根·福克斯在《男人装》杂志公布的“全球一百位最性感女人”名单中，位列第一   ；5月，主演科幻动作电影《变形金刚2》   ；6月，凭借电影《变形金刚》，获得第17届MTV电影奖最具突破表演奖的提名   。

2009年4月，主演惊悚电影《穿越国境》   ；8月，受邀出席第11届青少年选择奖的颁奖典礼，获得最佳夏日电影女星奖和最火辣女星奖   ；10月，凭借电影《变形金刚》，获得尖叫奖年度颁奖礼最佳科幻女主角奖   。

2010年，与比尔·默瑞、米基·洛克合作出演剧情电影《受难记》，在片中饰演在马戏团工作的莉莉；5月，凭借电影《詹妮弗的肉体》，获得第19届MTV电影奖最惊人场面奖的提名   ；8月，受邀出席第12届青少年选择奖的颁奖典礼，获得最佳恐怖悬疑电影女演员奖   ；12月，与乔什·布洛林、约翰·马尔科维奇等合作主演动作电影《西部英雄约拿·哈克斯》，在片中饰演性格顽固的高级妓女赖莉   。

2011年，与亚当·斯科特、詹妮弗·韦斯特费尔德等合作出演喜剧电影《老友有喜》   ；5月，与萨莎·拜伦·科恩、安娜·法瑞丝等合作出演喜剧电影《独裁者》   。

2012年，与杰森·席格尔等合作出演喜剧电影《四十而惑》   ；3月，与佐伊·索尔达娜合作主演动作电影《诈骗》   ；11月，参演喜剧《婚礼乐队》   。

2013年4月，与威尔·阿奈特、威廉·菲德内尔等合作主演动作冒险电影《忍者神龟：变种时代》，在片中饰演美貌与智慧并重的记者艾蓓丽尔·奥尼尔   ；11月，为游戏《使命召唤10：幽灵》拍摄宣传片。

2015年，主演动作冒险电影《忍者神龟2：破影而出》   ；同年，主演由詹姆斯·弗兰科执导的喜剧电影《梦断影都》   。

2018年，与奥莉薇·瑟尔比、阿兰·里奇森等合作主演奇幻爱情电影《幽灵女孩》；3月，主演家庭题材电影《像狗一样思考》   ；6月，参演纪录剧集《奥秘与神话》   ；10月，主演由郭景泽执导的战争电影《长沙里9.15》，在片中饰演深入战场采访的美国战地记者玛格丽特·希金斯   。2019年，与布莱恩·奥斯汀·格林合作主演动作冒险惊悚电影《达科塔》   。

2020年8月28日，主演动作电影《侠盗》   。

2021年8月，担任女主角的《敢死队4》电影官宣，计划于2021年10月开拍。