2010年，莉莉·詹姆斯从吉尔德霍尔音乐与戏剧学院毕业。2011年，参演个人首部电视剧《应召女郎的秘密日记第四季》。2012年，与莱诺拉·克里奇洛联合出演剧情电影《女飞人》；同年，由其参演的动作冒险电影《诸神之怒》上映；9月16日，与休·博纳维尔、玛吉·史密斯等联合出演的电视剧《唐顿庄园第三季》播出，她在剧中饰演格兰瑟姆一家的外甥女罗斯。

2013年，与凯特·布兰切特合作主演剧情电影《灰姑娘》，影片改编自同名动画电影《灰姑娘》，她在片中饰演温柔善良的年轻女孩辛德瑞拉，凭借该片入围第17届青少年选择奖-最佳科幻及奇幻电影女演员奖；同年，出演由爱德华·霍尔执导的电视剧《唐顿庄园第四季》；随后，参演电影《唐顿庄园：2013圣诞特别篇》。

2014年，由其出演的电视剧《唐顿庄园第五季》播出，她凭借该剧获得第22届美国演员工会奖最佳剧情类集体表演奖；同年，参演短片《唐顿庄园：2014慈善特别篇》。2015年，出演喜剧短片《唐顿庄园：2015慈善特别篇》；同年，由其参演的电影《唐顿庄园：2015圣诞特别篇》上映。

2016年1月，与保罗·达诺等联合主演的爱情战争剧《战争与和平》，该剧改编自列夫·托尔斯泰的同名小说；同年，与杰克·休斯顿合作主演的动作恐怖电影《傲慢与偏见与僵尸》在美国上映，她在片中饰演聪明、机智，独立个性、精湛武艺，喜欢中国少林武术的伊丽莎白·班纳特；7月，与理查德·麦登共同主演的爱情电影《肯尼斯布拉纳剧院：罗密欧与朱丽叶》上映。

2017年6月28日，与安塞尔·埃尔格特合作主演的动作犯罪电影《极盗车神》在美国院线上映，她在片中饰演餐厅女服务员黛布拉；11月22日，与加里·奥德曼合作出演的传记电影《至暗时刻》在美国院线上映，她在片中饰演温斯顿·丘吉尔的私人秘书兼打字员伊丽莎白·莱顿。

2018年4月20日，与格伦·鲍威尔合作主演的剧情电影《根西岛文学与土豆皮馅饼俱乐部》在英国上映；4月21日，与泰莎·汤普森、詹姆斯·贝吉·戴尔合作出演的电影《小森林》在翠贝卡电影节上映，她在片中饰演，奥莉养母的亲生女儿黛布拉；同年，为科幻喜剧电影《抱歉打扰》配音，她配音的角色为激进的艺术家底特律；7月20日，与梅丽尔·斯特里普、科林·费尔斯合作出演的歌舞电影《妈妈咪呀2》在美国上映，她凭借该片入围第44届人民选择奖最受欢迎电影女演员奖。

2019年8月16日，与安娜·德·阿玛斯、凯特·迈克金农合作出演的音乐喜剧电影《昨日奇迹》在中国内地上映；同年，与艾丽西亚·维坎德共同主演喜剧短片《一个红鼻子日与一个婚礼》；随后，与吉莲·安德森合作主演剧情电影《彗星美人》。

2020年10月21日，莉莉·詹姆斯、艾米·汉莫、克里斯汀·斯科特·托马斯主演的新版《蝴蝶梦》在Netflix（奈飞）上线。