1984年，中学毕业后他参加了TVB新秀歌唱大赛；凭借一曲《恋爱交叉》获得金奖和最突出台风奖，开始他的演艺生涯。1985年1月，张卫健参演了个人的首部电影作品《疯狂游戏》。12月，张卫健参演了爱情电影《开心女鬼》，在TVB做了八年插科打诨的小角色。

1987年，张卫健参演了无线第二次开拍的金庸武侠名作《书剑恩仇录》。1989年，张卫健参演了关之琳主演的动作犯罪片《再起风云》。1990年，张卫健主演了民国爱情剧《黄金传奇》，他在剧中饰演了富家子乐天。

1991年1月，在古装武侠剧《日月神剑》中与郭晋安分饰日、月神侠。12月，张卫健首次担纲出演时装爱情剧《老友鬼鬼》。接着他担纲主演了爱情喜剧《我爱牙擦苏》。1992年，与林志颖、张敏合作主演的喜剧片《逃学外传》在香港上映，该片是他首次正式在大银幕担任男主角的电影。

1993年6月，张卫健主演的奇幻爱情喜剧片《正牌韦小宝之奉旨沟女》在香港上映。入行八年，张卫健有了自己的第一张个人专辑《真真假假》，并获得十大中文金曲奖最有前途新人奖男歌手银奖。7月，与刘德华、张学友等领衔主演的动作片《超级学校霸王》在香港上映，并在片中饰演了未来世界的铁面大法官余铁雄 。同年与朱茵、宣萱主演了时装爱情剧《追日者》。

1994年，张卫健与郭富城搭档主演了动作喜剧片《伦文叙老点柳先开》。由于他接戏太多，曝光率频繁，而且接拍的是无聊的搞笑片，所出的唱片不讨歌迷的欢心，他的声势渐渐滑落。1995年，没有人再找他拍戏、出唱片，迫于生计，他把大房子卖了。台湾现代派唱片公司邀他过档发展，接连在台湾推出的三张国语唱片。他获得台湾"十大偶像"票选第八名。1996年，张卫健到了台湾，加盟“现代派”唱片公司的首张国语专辑《梦中情人》，也是在内地发行的首张国语专辑而再次红了起来。这时，他回到TVB去拍剧集《西游记》，该剧收视率高达40%。

1997年，TVB准备再拍《西游记》续集时，张卫健要求加片酬却遭到拒绝，还被TVB雪藏。那样子过了半年，合约期满立即回到了台湾。1999年，“亚视”播出了张卫健主演的古装武侠爱情剧《少年英雄方世玉》，该剧再次令张卫健翻身。张卫健在剧中饰演机灵聪敏众的方世玉。该剧收视率达24%，打破“亚视”节目的收视纪录。

2000年，张卫健接拍了王晶执导的古装武侠剧《小宝与康熙》，首先在台湾推出。在香港播出取得了最高46点收视成绩，在收视榜排行第二。在与刘德华所属的“NewMelody”签约之后，推出了专辑《我(不：)是张卫健》，主打歌《你爱我像谁》也成为香港新城劲爆流行榜的周冠军，并入选无线劲歌金曲2001第一季季选。12月，领衔主演了古装武侠剧《棋武士》，他在剧中饰演了皇帝的儿子薛一骠。

2001年7月，张卫健与李冰冰主演的古装喜剧《机灵小不懂》在上海、江苏以及台湾等地区都创下收视佳绩。8月，张卫健凭借电视剧《小宝与康熙》入围2001金钟奖成为第一个香港艺人角逐台湾电视剧最佳男主角。9月1日，主演根据于东楼武侠小说《短刀行》改编的古装电视剧《刀歌之短刀行》在中国台湾播出，并在剧中饰演了机灵过人的孟小花。同年10月，与蔡卓妍合作拍摄了古装神话电视剧《齐天大圣孙悟空》，他在剧中再次饰演孙悟空赢得了很多观众的厚爱，该剧在香港无线播出时首集的最高收视有四十点，平均收视则有三十五点。

2002年，张卫健与李冰冰、李小璐主演的古装武侠剧《少年张三丰》各地方电视台播出创下了继《机灵小不懂》之后的最高收视率。3月，主演了民国悬疑推理剧《方谬神探》，他在剧中饰演了身具双重人格的方家少爷方天缪。

2003年12月1日，张卫健与张庭、范冰冰主演了古装传奇历史剧《聚宝盆》，并在剧中饰演了明朝首富沈万三。13日，主演的古装轻喜剧《天下无双》播出，他在剧中饰演了天资聪颖，刁钻机灵，潜质惊人，仪表不凡的贵公子戴春寅，随后他又与容祖儿搭档主演了由潘文杰执导的励志喜剧《功夫足球》 。

2004年3月，主演曹瑞原、唐迪及徐惠康联合执导的时装喜剧《伙头智多星》。7月，张卫健与谢霆锋、柏雪、袁泉、杨雪、郑希怡联合主演了古装武侠剧《小鱼儿与花无缺》，该剧在广州台播出时最高收视率突破15.4%的成绩，平均收视率飙升到13.5%，成为近两年来广州地区收视最高的一部剧，也打败了TVB的一线剧在广州地区的平常收视率。2005年，张卫健参演了由王晶监制的、中港台合拍古装武侠剧《天下第一》。8月，主演了由赵崇基执导的清装历史传奇剧《阿有正传》。同年12月，发行专辑《张卫健的主题曲》。

2007年7月5日，张卫健与刘园园、王晶搭档主演的功夫喜剧《A计划》首播，他在剧中饰演了身手不凡的水警小喇叭 。同年10月，与黄志忠、孟瑶、王晶主演了古装悬疑剧《十大奇冤》，并在剧中一人分饰两角刘福星和刘添爵，该剧在江苏首播便以6.62的平均收视率收官。

2008年12月，张卫健与陈炜、王晶主演由王晶执导的古装武侠剧《仁者黄飞鸿》在央视八套黄金档首播。2009年，张卫健与许志安、梁汉文、苏永康组成了歌手组合Big Four。同年推出第一首歌曲《Big Four》。

2010年2月28日，香港音乐组合大四喜Big Four获得2009年雪碧“中国”原创音乐流行榜全国最优秀组合奖。同年3月，举行世界巡回演唱会 。2011年7月，张卫健推出专辑《月圆了》，新专辑收录了11首作品，阐释男人内心感受。8月，与谢霆锋再度联手主演了青春励志电视剧《下一个奇迹》。

2012年，张卫健和妻子张茜受邀参加中央电视台的春节联欢晚会，和妻子张茜合唱《祝福你》；同年主演的古装历史剧《隋唐英雄》以跨年压轴剧在湖南卫视黄金档播出，成为湖南卫视年度收视率第二名，除拿下全国同时段第一外，首集更是取得收视率3.36的好成绩，再度刷新湖南卫视电视剧首播收视纪录 。3月，张卫健主演了抗战剧《五台山抗日传奇之女兵排》，他在剧中饰演了有勇有谋的女兵排指导员张鸿烈 。

2013年2月6日，张卫健参演霍建华、杨蓉主演的古装武侠剧《笑傲江湖》在湖南卫视首播 。3月，主演了古装历史剧《隋唐英雄3》，他在剧中饰演了程咬金与程铁牛，并演唱主题曲《真英雄》和片尾曲《疼爱》。8月13日，参演周冬雨主演的古装爱情片《宫锁沉香》上映，他在剧中客串主太监 。

2014年3月，张卫健客串了古装剧《神医传奇》。10月4日，在北京卫视原创新锐语言竞技真人秀节目《我是演说家》中担任导师。2015年4月，主持北京卫视节目《我的歌声里-卫健音乐时光》。8月，担任《我是演说家第二季》导师，同年更是受央视邀请主持央视中秋联欢晚会 。2016年6月19日，张卫健录制真人秀节目《咱们穿越吧第二季》 。

2017年3月，张卫健与蔡思贝主演了香港TVB台庆剧《大帅哥》。2018年小年夜，张卫健携手全国各地30位优秀主持人主持《中国城市春晚》，并且还表演了中国风的歌曲串烧。2018年正月16日，张卫健出现在了央视《经典咏流传》的现场，一首荡气回肠的《真英雄》歌颂英雄们的家国情怀，而歌词中添加的《从军行》更是形象地描绘出了纵横沙场的铁血战士 。2018年4月15日，第八届北京国际电影节开幕式担任主持人，并带来大型功夫秀《真英雄》。9月，受邀参加2018年中央广播电视总台中秋晚会 。

2019年9月13日，张卫健参加2019年中央广播电视总台中秋晚会，并演唱歌曲《万水千山总是情》。

2020年1月25日，张卫健参与录制以“岭南春来早”为主题的广东卫视春节晚会，演唱歌曲《恭喜发财》。