1984年，洪宇宙从上海戏剧学院毕业，分配到甘肃省话剧院。在话剧院的10年里，洪宇宙主演了《初恋时不懂爱》《十五的月亮》等话剧，以及《阴阳界》《追逐墨尔本》《老旦是一棵树》《黑血》《关西无极刀》等影视片。

1994年，出演改编自同名小说的古装电视剧《三国演义》，扮演周瑜和青年时期的袁绍。1998年，洪宇宙执导剧情片《他那一片天》，是他首次执导的作品。

1999年11月，主演了根据纪实文学《人虫儿》改编的纪实电视剧《人虫》，在第三篇章《与票虫儿斗法》中饰演“票虫儿”。2000年，主演古装历史电视剧《文成公主》，在剧中饰演唐太宗李世民。

2001年7月，主演警匪悬疑电视剧《生死有情》，饰演扬帆公司董事长陈一帆。10月，参演纪实电视剧《中国仪仗兵》，扮演老队长。同年，还主演了反映警民生活状态的纪实电视剧《徐家井的故事》。

2002年2月，主演警匪片《黑血》，饰演公安局刑警队长郑牧。同年，还与梅婷搭档主演战争剧《金三角风云》。

2003年11月，主演古装武侠电视剧《热血忠魂之独行侍卫》，饰演江南八子之首镜子，并担任执行制片人。2005年2月，主演古装剧情电视剧《汗血宝马》，扮演落难王爷曲宝蟠，并担任执行制片人。

2006年5月，执导都市轻喜剧《纽约人在北京》。12月，主演反映公安干警英雄形象的悬疑电视剧《千钧一发》，饰演因贪欲而迷失自我的公安局长罗刚。

2007年1月，出演古装历史电视剧《贞观长歌》，饰演突厥首领突利可汗。2月，洪宇宙担任宁夏春节联欢晚会艺术总监和节目支持人。3月，参演悬疑电视剧《杨三姐告状》，扮演瑞王爷。2009年8月，出演侯咏执导的剧情片《闯关东中篇》。9月，主演反映煤矿工人生活的剧情片《黑色汉子》。

2013年1月，主演反映缉毒的悬疑片《万里追踪》。2015年2月，洪宇宙担任宁夏春节联欢晚会总导演。4月，参演改编自张贤亮同名小说的剧情片《灵与肉》。

2018年6月12日，参加纪念中国电视剧诞生60周年盛典，与张光北共同朗诵《临江仙·滚滚长江东逝水》。