1997年，高圆圆因清纯脱俗的高中女生形象被导演张扬选中主演爱情电影《爱情麻辣烫》，饰演女学生荷玲，这是其个人的大银幕处女作，从此开始了她的演艺生涯。

1998年8月，参演情感剧《找不着北》。1999年3月，在电视剧《实习生的故事》中幼教老师高飞。2000年，主演电视剧《准点出击》并饰演电视台新闻部的记者黄丽。2001年，出演青春电影《十七岁的单车》，在片中饰演美丽的富家女高中生Xiao。2002年5月，参演都市爱情电影《开往春天的地铁》。

2003年，主演根据金庸同名小说改编的古装武侠爱情剧《倚天屠龙记》，这是高圆圆首次挑战古装武侠剧，其在剧中饰演的女主人公周芷若，本是温柔内敛、柔弱怜人的美丽少女，却在经历一系列变故后，成为了性格阴冷，工于心计的峨眉派第四代掌门人 ，该剧首先在台湾华视首播，收视率一直维持在AC-尼尔森指数6以上，最高值接近7，而后在内地播出后，最高收视率曾达到26% ；10月，主演古装悬疑剧《护国良相狄仁杰》，饰演武功高强且个性率直的女孩潘玉。

2004年7月，主演青春都市剧《你在微笑我却哭了》，饰演高三女学生沈笑，这是高圆圆最后一次出演中学生角色；10月，在古装魔幻爱情剧《神医侠侣》中饰演集千般宠爱于一身的公主琴子。

2005年2月，主演古装剧《秦王李世民》，饰演美丽善良且敢爱敢恨的隋朝公主若惜；5月，开始改变以往在银幕上单一的清纯形象，在剧情片《青红》中饰演女主人公青红，并凭借这一角色入围戛纳电影节最佳女主角奖；9月，高圆圆在百合小姐选拔赛中获得了首届中国“百合小姐”称号；10月，与李亚鹏、霍建华合作主演武侠剧《天下第一》，饰演表面柔弱、实则心机城府深重的冷血杀手柳生飘絮。

2006年9月，与成龙、古天乐合作主演喜剧动作片《宝贝计划》，高圆圆凭借在片中饰演宝贝育婴师Melody一角而入围百花奖最佳女演员提名。

2007年1月，与余文乐合作主演爱情电影《男才女貌》，高圆圆凭借聋哑幼师秦小悠一角获得第11届电影表演艺术学会奖新人奖 ；10月，主演悬疑惊悚剧《第三个人》，饰演绝症晚期患者肖可。

2008年4月，在历史题材电影《南京！南京！》中饰演归国女教师姜淑云，这一角色对高圆圆有着重要的影响，由于长达一年的时间围绕这部令人感到压抑电影，使其一度患上抑郁症，而摆脱抑郁的情绪后其人生观也因此电影而改变；9月，主演苦情励志剧《爱无悔》，在剧中饰演靠自己的努力重振家业的高明月。

2009年7月，主演都市爱情电影《无人驾驶》；10月，在爱情片《好雨时节》中饰演吴越；11月，参演时尚爱情电影《爱出色》，饰演颇有时尚范儿的女明星；12月在《大秦帝国之裂变》中饰演白雪。

2010年，主演杜琪峰导演的都市爱情电影《单身男女》，凭借为爱情坚持而纯粹投资分析员程子欣一角提名第31届香港电影金像奖最佳女主角、华语电影传媒大奖观众票选最受瞩目女演员。

2012年2月，主演文艺爱情电影《高海拔之恋Ⅱ》，饰演内地知名女星丁圆圆；7月，在陈凯歌执导现实题材电影《搜索》中塑造一个受到网络伤害而选择自杀的都市白领叶蓝秋，该片上映后以1.8亿的票房成绩在大陆收官，随后陆续在港台和海外上映 。

2013年7月，在电影《盲探》中饰演舞蹈学校的老师丁丁；11月6日，当代都市情感剧《咱们结婚吧》在央视一套及湖南卫视黄金档联合开播  ，高圆圆在剧中饰演大龄剩女杨桃，该剧开播当天在两台收获了4.46的收视率，总的市场份额达到 12.83，刷新了2013年开播收视纪录，随后取得在央视平均收视33城3.01、46城2.974，单日最高3.918、市场份额10.131，湖南卫视平均收视破2的成绩，而大结局在央一凭接近3点的数据获2013年年度收视冠军，在优酷等12家视频网站的总播放量也达到了40亿，创下2013年单剧网络点击纪录，高圆圆凭借该剧获得第十八届北京影视春燕奖最佳女主角奖；12月，在武侠剧《天龙八部》中客串逍遥派弟子李碧云一角

2014年9月，与谢霆锋首次合作主演爱情电影《一生一世》，取得了2.3亿人民币的票房成绩，并入围第6届澳门国际电影节最佳女主角；11月，主演都市爱情电影《单身男女2》

2015年4月，主演爱情喜剧片《咱们结婚吧》，高圆圆在片中饰演大龄未婚的婚纱店店长叶雯雯；10月，主演电影《君子道》，饰演性格果敢而颇具野心、身手敏捷而动作优美的凤骁 ；11月20日，高圆圆获得第52届韩国电影大钟奖最佳海外女演员。

2017年，与梁家辉、古天乐合作主演了警匪电影《风林火山》，她在片中饰演一位心理医生。