2001年初，孙俪参加新加坡“新传媒8频道”举行的“才华横溢出新秀”，获得亚军及智慧大奖。随后，孙俪与退伍战士海岩创办的海润公司签订了合同，成为海润演艺经纪的第一个艺人，年底，主演海润影视筹拍的现代剧《玉观音》。

2003年《玉观音》开播，孙俪饰演的缉毒女警察安心是一位在亲与仇、情与法之间痛苦地纠缠，经历了死亡的残酷，体味了爱情的甜蜜，最终成长为一个坚强的女性，并凭借这一角色获得第22届中国电视金鹰奖最具人气女演员奖、最受观众喜爱的电视剧女演员奖、中央电视台电视剧十佳演员及第14届北京电视春燕奖电视剧优秀女主角等多种奖项。

2004年，主演爱情电视剧《一米阳光》，在剧中饰演女律师伊川夏；随后，在年代剧《红粉世家》中饰演歌女李桃枝 ；同年，还与刘烨合作主演《血色浪漫》，饰演纯情的周晓白一角。

2005年，在历史情感剧《风雨西关》中饰演天真活泼、无限美好的大家小姐谢天慧；随后，主演电视剧《幸福像花儿一样》，饰演单纯善良的舞蹈演员杜鹃，并为该剧献唱片尾曲《爱如空气》。

2006年，在军旅题材电视剧《天和局》中饰演忠厚善良的传统女性竺晚秋；之后，首次出演现代爱情偶像剧《屋顶上的绿宝石》，饰演缤纷灿烂的莫家琦 ；同时，孙俪还寻求影坛方面的发展，与李连杰合作动作片《霍元甲》，并凭此片获第28届大众电影百花奖“最佳新人奖”。

2007年，与黄晓明合作主演《新上海滩》，饰演集诚实、坚强、爱心、智慧、勇气与气质于一身的冯程程；随后出演电视剧《一世情缘》，饰演任性刁蛮且深藏心机的富家女纪雯；同年，入围第3届“全国十大社会公益之星”的名单。

2008年，发行个人首张音乐专辑《小小的梦想》；孙俪与邓超以荧幕情侣档主演浪漫爱情电视剧《甜蜜蜜》；随后，参演陈嘉上导演的古装爱情魔幻电影《画皮》，饰演降魔者夏冰；7月，参演汶川地震公益短片《2008分之一》；9月1日，北京残奥会圣火在上海传递，孙俪成为第57棒火炬手。

2009年，孙俪主演严歌苓小说改编的年代剧《小姨多鹤》，饰演日本孤女竹内多鹤，因剧集涉及中日题材，雪藏三年后才在安徽卫视上星播放；之后，主演胡大为执导的剧情片《金山》，孙俪饰演女主角小虎，这部电影未能够在国内放映，然而孙俪却凭借这一角色获得罗马故事电影节“最佳女主角奖”及加拿大电影the Gemini Award双子座奖“最佳女主角奖”；同年，主演科幻爱情喜剧电影《机器侠》。

2010年，孙俪出演刘镇伟执导的的爱情喜剧《越光宝盒》，饰演为求真爱紧追不舍的玫瑰仙子；随后拍摄了刘镇伟执导的另一部的爱情喜剧《天仙奇缘》，进度一半时因片方撤资而停拍复拍后更名为《大话天仙》，并于2014年2月上映。

2011年4月26日，与甄子丹、姜文合作主演历史片《关云长》上映，孙俪饰演的第一女主角绮兰是一个为影片的剧情特别设计的虚构人物，与甄子丹饰演的关云长发生一段复杂而朦胧的暧昧感情；9月29日古装奇幻电影《画壁》上映；11月17日，主演的古装清宫斗争剧《后宫甄嬛传》在地面首轮播出，孙俪在剧中饰演甄嬛一角，讲诉一个不谙世事的单纯少女成长为一个善于谋权的深宫妇人的故事，孙俪以齐眉刘海、简单发髻和淡粉系的旗服，让导演郑晓龙认为非常符合原著中甄嬛，该剧于2012年3月26日首轮上星，播出后收视破2，在安徽卫视平均收视率为1.48，东方卫视平均收视率为1.34，孙俪凭借甄嬛这一角色获得国剧盛典最佳女主角，此外，上海杜莎夫人蜡像馆还为其在戏中“皇太后”造型塑造蜡像，该剧在随后两年期间分别在日本、新加坡、加拿大、马来西亚播出，获得一致好评。

2013年9月，主演当代都市剧《辣妈正传》，饰演的女主角夏冰是个走在时尚前端的辣妈，而孙俪凭借其荣获第20届上海电视节白玉兰奖最佳女演员奖 、第十届中国金鹰电视艺术节最具人气女演员奖以及第27届中国电视金鹰奖观众喜爱的女演员奖。

2014年9月6日，孙俪产后复出拍摄郑晓龙导演的古装剧《芈月传》，剧中饰演芈月。

2015年11月30日，《芈月传》在东方卫视和北京卫视开播，该剧播出后以34城收视达4.012，平均收视分别为2.867和2.809的数据创东方卫视12年来电视剧收视纪录，收视位列2015年联播剧第一，同时，网络播放量也突破200亿，孙俪凭借芈月一角于2016年6月获得第22届上海电视节白玉兰奖最佳女主角奖；12月18日，由孙俪担任嘉宾的《奔跑吧兄弟》播出，创造了三季以来收视纪录；24日，主演喜剧电影《恶棍天使》上映，孙俪饰演查小刀。

2016年，主演励志传奇剧《那年花开月正圆》，饰演灵动善良、百折不挠又率性的周莹。

2017年3月，在2017中国电视剧品质盛典上获得年度卓越品质之星。加盟张艺谋新片《影》并担任女主角。

2019年10月28日，主演的现实主义都市剧《安家》发布杀青特辑，剧中饰演房似锦。