1998年，张柏芝被周星驰发掘，出演喜剧片《喜剧之王》，凭借在片中饰演的柳飘飘一角获得关注，并获得香港电影金像奖最佳新人奖提名；该片在香港上映后票房达到2984万港币，成为香港票房年度冠军；同年，张柏芝接拍了马楚成执导的爱情文艺片《星愿》，在片中饰演一个清纯柔美的女护士；此外，她还演唱了电影的主题曲《星语心愿》，并因此在歌坛获得关注。

1999年6月8日，正式签约环球唱片公司；7月26日，发行首张个人EP《任何天气》，该EP发行后取得白金销量的成绩；8月，张柏芝主演的电影《星愿》在香港上映后票房突破一千万，张柏芝亦凭借该片获得第19届香港电影金像奖最佳新人奖。

2000年，获得十大劲歌金曲最受欢迎新人金奖以及十大中文金曲最有前途新人金奖；同年，与经理人朱永龙关系破裂，之后向太成为其经理人；4月20日，与陈奕迅、卢巧音主演的一部的爱情片《十二夜》入围第5届韩国釜山国际电影节新浪潮奖。

2001年，张柏芝首度进军国际，接拍韩国电影《白兰》，饰演飘洋过海前往韩国谋生的白兰；该片不但为她带来韩国电影大钟奖最佳女主角提名，还令她在韩国的知名度进一步提升。

2002年，主演爱情喜剧片《河东狮吼》，在片中饰演年轻貌美、性情暴燥刚烈的柳月娥，这部电影亦为她开拓了中国内地市场；2003年，凭借此片获得第3届华语电影传媒大奖港台最受欢迎女演员金奖。

2004年，张柏芝在爱情片《忘不了》中改变银幕上的玉女形象，饰演一个生活在社会底层的小巴司机；并凭借该片获得香港电影金像奖、香港电影金紫荆奖、华语电影传媒大奖最佳女主角奖；该片入围第54届德国柏林国际电影节最优秀电影单元；同年，她凭借电影《大只佬》获得第10届香港电影评论学会大奖最佳女演员奖；之后，她接拍了陈凯歌执导的奇幻史诗电影《无极》，饰演用无爱的一生来换取荣华富贵的倾城。

2005年，主演的电影《无极》获得美国电影金球奖最佳外语片提名。2005年10月，香港电影节在日本东京开幕，张柏芝出席交流会，获颁纪念奖杯。

2006年，张柏芝应邀为香港星光大道打手印，成为被表扬的电影工作者之一；8月13日，张柏芝凭借《无极》入围第11届香港电影金紫荆奖最佳女主角；同年，张柏芝宣布告别乐坛。

2007年，为纪念香港回归祖国十周年，由香港电台主办、香港电影金像奖协办的香港特区十周年电影选举，张柏芝凭借《忘不了》入围最佳女主角。

2010年6月，张柏芝参加上海国际电影节，并演唱电影的主题曲；7月，张柏芝宣布正式复出；9月，在中国之夜”中美电影交流暨亚洲最杰出艺人颁奖仪上，获得亚洲杰出艺人奖；10月，张柏芝与甄子丹、刘嘉玲合共同主演喜剧片《最强囍事》，该片也成为她复出后的首部电影；同年，她还在电影《极速天使》里客串演出。

2011年，张柏芝重返乐坛，发行单曲《曾经》；同年，张柏芝签约AEG新亚洲娱乐，并成立“张柏芝工作室”；2月，主演喜剧片《无价之宝》；在片中饰演一名事业心很强的广告导演；11月，与郑佩佩、刘晓庆共同主演的古装片《杨门女将之军令如山》，在片中饰演奋勇出征的巾帼英雄穆桂英。

2012年8月17日，张柏芝主演的喜剧片《河东狮吼2》在全国上映。2012年，张柏芝主演的电影《危险关系》入围第65届法国戛纳国际电影节导演双周单元；同年，入围第17届韩国釜山国际电影节大师单元。

2013年，在央视《舞出我人生》第二期节目录制期间，张柏芝因为腰部受伤而临时退出比赛；9月，张柏芝定居加拿大。

2014年5月14日，张柏芝带病录制节目《妈妈咪呀》；9月25日，发行MV《该是时候》。

2015年12月，张柏芝在ELLE风尚大典上获颁“ELLE年度港台风尚艺人”奖项。

2016年3月，参加谢娜主持的东方卫视搞笑综艺节目《娜就这么说》；同年与Bigbang组合成员T.O.P共同主演动作片《失控·幽灵飞车》；12月，参加录制的东方卫视《今夜百乐门》播出；同月，参与录制的综艺《食在囧途》首播收视夺冠。

2017年，第16届中国电影百合奖，张柏芝出席担任颁奖嘉宾颁发评委会特别奖。

2018年5月27日，张柏芝首次担当制作人并主演的都市情感剧《如果，爱》在湖南卫视金鹰独播剧场首播，她在剧中饰演了从逆来顺受的家庭主妇，到历经一系列变故后变成独立、自主的励志女性万嘉玲，这也是张柏芝时隔十年后回归荧屏之作。

2019年4月，张柏芝出席新加坡红星大奖，担任担任重量级压轴奖项十大最受欢迎男女艺人颁奖嘉宾。

2021年1月，参加芒果TV自制女性励志综艺《乘风破浪的姐姐第二季》。3月，参加《姐姐的宿舍》、《姐姐的上班路》。4月，确定出演综艺《让生活好看》第二季。6月，做客《了不起的姐姐》。