2006年，在冯小刚执导的广告片《跪族篇》中担任女主角；同年，签约华谊兄弟公司，并与周迅合拍玉兰油广告；11月，参演家庭伦理剧《金婚》，在剧中饰演淘气反叛的佟家三女儿佟多多；同年，出演古装历史剧《南越王》，在剧中扮演清新可人的小皇后一角。

2007年，参演电影处女作《镖行天下之牡丹阁》，饰演牡丹的妹妹小红；1月，与郭晓冬、刘孜、归亚蕾共同出演爱情剧《世纪不了情》；同年，在民国爱情剧《春去春又回》中饰演温婉可人的任洁儿。

2008年，在民国情感剧《锁清秋》中饰演聪明机灵的丫鬟文雁。2009年1月，主演数字电影《爱杀九河堂》；5月，在田中裕子、余少群主演的宫廷剧《苍穹之昴》中饰演性情温顺的玲儿，这也是赵丽颖首次出演古装剧；8月，获得第三届全球华人“非常短片”创意大赛“最佳人气女演员”。

2010年1月，主演年代剧《锣鼓巷》，饰演少女时期的李秋萍；6月，在情感偶像剧《佳期如梦》中改变荧屏形象，饰演性格叛逆、迷恋朋克的90后女孩安安 ；同年，在古装剧《红楼梦》中饰演端雅稳重、知书达礼的邢岫烟，并凭借该剧获得观众的关注。

2011年，与徐峥联袂主演古装剧《大内低手》，在剧中饰演善良可爱的陈馨儿，这也是她首次参演喜剧类型的电视剧；同年，签约海润影视集团；4月，出演情感剧《新玉观音》，在剧中饰演乖巧清纯的阿静；8月，在古装爱情剧《新还珠格格》中饰演甜美端庄、深明大义的晴格格；

9月，与李念、印小天合作出演都市情感剧《夏妍的秋天》，在剧中饰演家境优厚、个性温柔的女孩唐小然 。

2012年10月，出演都市情感剧《极品男女日记》，在剧中饰演活力四射的都市女孩楚扬；同年，在古装爱情剧《宫锁珠帘》中饰演冷艳大方的十九福晋百合 。

2013年5月，主演古装励志剧《陆贞传奇》；在剧中饰演聪明睿智的一代女相陆贞，这是其担任女主角的首部剧，并与陈晓合唱该剧的片尾曲《心情》；该剧首播期间在全国网收视统计中占有平均8.72%的收视份额；在csm46收视统计中排名同时段第一，在全年收视率统计中排名年度第三；此外，该剧还被日本、马来西亚、韩国等国家引进播出；7月，主演古装神话剧《追鱼传奇》，在剧中饰演机灵可爱的鲤鱼精红绫 ；该剧首播两日全国网的平均收视率达到1.25%，平均收视份额为8.51%，两项成绩均排名同时段第一；大结局当日则以10.75%的收视份额获得同时段收视冠军；8月13日，赵丽颖主演的古装爱情片《宫锁沉香》上映，她在片中改变银幕形象，饰演心胸狭窄、笑里藏刀的反派角色琉璃；11月20日，在“青春的选择”2013年度盛典中，获得内地最受欢迎女演员奖；12月，获得第四届乐视盛典内地最受欢迎女演员奖以及国剧盛典最受观众喜爱的新人女演员奖。

2014年2月，主演古装励志剧《错点鸳鸯·戏点鸳鸯》，并在剧中 -出；10月，在中国金鹰电视艺术节金鹰女神投票中，赵丽颖以21894667的总票数排名第一，成为金鹰女神；12月6日，获得“尖叫2015爱奇艺之夜”最受欢迎电视剧女演员奖；12月17日，凭借都市爱情剧《杉杉来了》获得国剧盛典年度内地最具人气女演员奖 ；同年，成立海润传媒赵丽颖工作室。

2015年2月，与郭采洁、萧敬腾共同主演喜剧片《一路惊喜》，在片中饰演性格蛮横、强势泼辣的体操皇后李娜娜；5月，在福布斯中国名人榜中排名第43位 ；6月，赵丽颖主演的古装仙侠剧《花千骨》播出；她在剧中饰演命格诡异、坚强善良的孤女花千骨，并与霍建华合唱该剧的主题曲《不可说》；该剧以平均2.213%的收视率打破中国内地周播剧收视纪录，并且连续29次拿下单日收视冠军，成为中国内地 年度收视亚军；此外，该剧还以单日超过4亿的播放量打破中国内地电视剧单日网络播放量的纪录，成为中国内地首部突破200亿次播放量的电视剧；而赵丽颖则凭借该剧先后获得第22届上海电视节白玉兰奖最佳女主角提名、第28届中国电视金鹰奖观众喜爱的女演员奖、第六届澳门国际电视节最佳女主角奖、19届华鼎奖中国古装题材电视剧最佳女演员提名；7月17日，其主演的都市情感剧《加油吧实习生》播出，她在剧中饰演单纯善良的实习生宋暖；8月1日，赵丽颖参加了湖南卫视的真人秀节目《偶像来了》，并与所有的参与嘉宾共同演唱该节目的主题曲《你是偶像》。9月22日，赵丽颖主演的古装仙侠剧《蜀山战纪之剑侠传奇》在爱奇艺首播；她在剧中饰演睿智聪颖又带点邪气的魔女玉无心，并与许志安共同演唱第一季的片尾曲《乱世俱灭》；还演唱第四季的片尾曲《我从来不存在》，其后该剧还在安徽卫视播出；12月5日，获得“尖叫2016爱奇艺之夜”年度最受欢迎女演员；12月19日，获得国剧盛典“最具收视号召力演员奖”和“年度特别贡献人物奖”。

2016年1月15日，与黄渤、孙红雷共同主演的喜剧悬疑片《极限挑战》上映；3月18日，主演爱情喜剧片《女汉子真爱公式》，在片中饰演性格冷静、理性至极的女学霸何修舞；3月7日，获得2015年度明星权力榜年度颁奖盛典内地最具人气女演员；4月，凭借《加油吧实习生》获得第19届华鼎奖中国当代题材电视剧最佳女演员提名；6月6日，在古装喜剧《吉祥天宝》中饰演聪明伶俐、雷厉风行的杨若楠；7月4日，赵丽颖特邀主演的民国悬疑剧《老九门》播出，她在剧中饰演绝顶聪明、敢爱敢恨的尹新月；7月31日，其主演的古装玄幻剧《青云志》在湖南卫视播出，她在剧中饰演清澈灵秀的魔女碧瑶；9月2日，赵丽颖主演的青春怀旧电影《我们的十年》上映，她在片中饰演单纯热情的假小子张静依，并演唱该片的推广曲《十年》；9月27日，赵丽颖主演的谍战剧《胭脂》播出，她在剧中饰演阳光热血、襟怀洒落的女特工蓝胭脂，并演唱该剧的片尾主题曲《心念》，这也是其首度出演抗战题材的电视剧；10月30日，在第3届“文荣奖”颁奖典礼上，凭借悬疑剧《老九门》获得最佳女主角奖；12月8日，其主演的古装玄幻剧《青云志Ⅱ》开始在北京卫视播出，她在剧中继续饰演碧瑶。

2017年1月28日，主演的现代电影《乘风破浪》上映，她在片中饰演温婉清丽的牛爱花，而该片在中国内地的票房则突破了10亿人民币；5月26日，凭借《乘风破浪》获得第24届北京大学生电影节最受大学生欢迎女演员奖；6月5日，赵丽颖主演的古装女性励志传奇剧《楚乔传》播出，她在剧中饰演坚韧果敢、侠骨柔肠的楚乔，并与张碧晨共同演唱该剧的片头曲《望》；该剧播出后在CSM52城市网以平均1.741%的收视率获得同时段收视冠军，并以超过420亿次的播放量成为中国内地首部在播出期间网播量就突破400亿次的电视剧；7月，赵丽颖获得了CC-Smart明星价值榜发布盛典《中国影视明星价值报告》年度最具价值女明星奖；9月，在福布斯中国名人榜中排名第4位；11月3日，与郭富城共同主演的谍战动作电影《密战》上映，赵丽颖在片中饰演果断坚毅、单纯却很有正义感的兰芳，这也是她首次饰演地下党女战士这一类型的角色。12月25日，赵丽颖与吴亦凡共同演唱歌曲《想你》。

2018年2月16日，赵丽颖与郭富城、冯绍峰共同主演的古装神话爱情片《西游记女儿国》上映，她在片中饰演聪颖清丽、善良痴情的女儿国国王；11月12日，赵丽颖主演的现代都市剧《你和我的倾城时光》上映，她在剧中饰演冰雪聪明，别具慧眼的都市白领林浅；12月25日，赵丽颖领衔主演的古装社会家庭剧《知否知否应是绿肥红瘦》在湖南卫视黄金档播出，其在剧中饰演的女主角盛明兰美貌聪慧，坚强独立，虽因环境所迫而掩埋锋芒，却最终成长为了影响家族兴衰的关键人物，并与冯绍峰共同演唱该剧的片尾曲《知否知否》。

2019年8月，赵丽颖在福布斯发布的中国100名人榜上位列15位；9月，她产后复出，并确定与王一博搭档主演古装剧《有翡》，她在剧中饰演女主角周翡。10月，入围第六届“中国电视好演员”绿组女演员候选名单。11月，凭借电视剧《知否知否应是绿肥红瘦》获得第26届华鼎奖中国古装题材电视剧最佳女演员的提名。