2009年，王自健辞掉工作，成为了一名专职相声演员。2010年，成立了自己的相声团体“北京第二班相声大会”，并于每周末下午在北京小剧场说相声。

2011年，出演何泰然执导的爱情网络剧《地球人搞对象指南》，在剧中饰演麒麟博士，这是他的首部网络剧作品；同年，王自健还拜了侯耀华为师，并跟随侯耀华学习说相声。

2012年，主持东方卫视原创脱口秀节目《今晚80后脱口秀》同年，客串王雷、翟天临、张亮主演的职场情感剧《杜拉拉之似水年华》，在剧中饰演猎头赵东平，这是他的首部电视剧作品。

2013年1月18日，获得“第12届星尚大典”星尚跨界先锋人物奖；同年2月，参加北京卫视春节联欢晚会，并与陈朔合作表演相声《“鞋”不压正》；同年，出演饶晓志执导的贺岁喜剧《极品大作战》，在剧中饰演男主角王自保。

2014年2月，参加北京卫视春节联欢晚会，并与陈朔合作表演相声《我是北京人》；同年，客串吴秀波、姚晨、方中信主演的都市情感剧《离婚律师》，在剧中饰演“离婚大典”的主持人。

2015年，与高圆圆、姜武、李晨、郑恺合作主演爱情喜剧电影《咱们结婚吧》，在片中饰演幽默风趣的酒店烤鸭大厨曹大鹏，这是他的首部电影作品 ；同年，为动画电影《小王子》中的自大狂配音。

2016年，与王宁、修睿、王鸥合作主演喜剧电影《发条城市》，在片中饰演为人机灵睿智、却因为看穿了老板的洗钱伎俩而身陷险境的老宋；随后，与万茜、周一围、李虹辰合作主演喜剧电影《你好，疯子！》，在片中饰演表面道貌岸然但却有很多小心思的律师马睿；同年，与艾伦、田亮、胡杏儿合作主演爱情喜剧电影《玛格丽特的春天》，在片中饰演婚宴主厨牟瓜；同年11月，参加东方卫视原创话题喜剧节目《笑星闯地球》的录制；之后，凭借电影《你好，疯子！》获得“第8届澳门国际电影节”最佳男配角奖的提名。

2019年2月4日，2019年中央广播电视总台春节联欢晚会，王自健与尚大庆、李文启、黄晓娟、佟大为、杨紫、孙茜、李闯表演小品《站台》。10月，主演的现实主义都市剧《安家》杀青，在剧中饰演王子健。10月29日，主演的都市喜剧《一车四仆》宣布定档11月16日登陆全国院线。

2020年1月24日，在2020年中央广播电视总台春节联欢晚会上与黄晓明、金靖、宋祖儿等表演小品《机场姐妹花》。