1980年，出演第一部电视剧作品《乔厂长上任记》。1989年，拍摄首部对越自卫反击战电影《蛇谷奇兵》，饰肖军。1990年，出演惊悚电影《地狱山庄》。

1993年，在影片《东方第一刺客》与电视剧《中国有条红水河》中担任副导演。

2002年，主演公安推理悬念剧《终极悬案》，郑晓宁在剧中出演卧底刑警队队长郝刚。

2004年，主演“激情三部曲”的完结篇《母亲》，扮演厂长苏明祥；同年，出演古装剧《朱元璋》，在剧中饰演儒雅智慧的刘伯温。

2005年11月，与丁海峰共同主演近年军旅题材剧《将门风云》，扮演八路军政委李冶夫；主演抗日战争题材电视剧《永远的铭记》，塑造反派川本四郎。

2006年4月，参与徐纪周执导的反映公安干警查私打黑的作品《捍卫》，饰刑警队长陈睿；出演宋江波执导的建党85周年重点献礼影片《大道如天》，饰董汉强；12月，主演中国首部反渎职电视剧《良心》，饰演一位调查特大矿难的反渎局局长宋子龙。

2007年4月，主演现代军事题材剧《和平使命》，塑造了铁军师师长“龙汉生”这一形象；6月，参演以北京海淀区法官宋鱼水事迹为素材的电视剧《春风化雨》，饰法庭庭长；8月，搭档印小天，主演由刘涛执导的都市题材电视剧《落泪成金》，出演反一号黎天光；9月，拍摄现代都市情感剧《最后一个女人》，郑晓宁领衔该剧男一号李愿；9月7日，拍摄了一部描写“子嫌母丑”的家庭伦理剧《我的丑娘》，塑造了一个满腹诗书的文化人张文健；同年，与于慧共同主演现代亲情剧《洒满阳光的小院》，饰罗田；11月，拍摄了改革开放30周年献礼剧《十万人家》，郑晓宁在剧中饰演“长兄为父”的大哥；同年，主演家庭情感剧《真情无限之继母》，在剧中饰演杨雪的父亲黄跃明。

2008年3月，搭档蒲巴甲、李小璐主演张东林长篇小说《古城春色》改编的电视剧《战北平》，饰演大反派，国民党军统高管保密局北平站情报处处长王经堂；5月，主演情感剧《五十玫瑰》，饰江雄飞；8月，拍摄商战剧《生死博弈》，饰演反一号“郑森”；12月，出演新疆题材电视剧《新疆古丽》，塑造了公司老总石向阳这一角色。

2009年2月，出演康洪雷执导的石油题材大剧《奠基者》，塑造了石油总指挥康世恩这一角色；5月，与罗嘉良共同主演以悬疑、商战、情感为主要元素的电视剧《黄金地带》，在剧中出演罗嘉良的哥哥陆耕农；11月，主演张自强执导的谍战剧《生死迷局》，饰演银行行长兼汪伪高级特工吴伯伟；11月18日，出演青春励志剧《一一向前冲》，饰余翰翔；12月，参与全国首部全景式反映“双拥”工作的作品《国事家事》的拍摄，郑晓宁出演林江怀。同年，凭借河南省首部灾难题材电影《人命如天》获得第七届广州大学生电影节最佳男主角奖。

2010年1月，搭档刘晓庆，出演女性悬疑商战剧《红玫瑰黑玫瑰》，饰司徒安文；5月，与保剑锋合演悬疑侦探剧《上海迷案-1937》，饰演了民国时期上海滩的警察局长谢汉明；10月，搭档尤勇主演由都梁编剧的密战剧《利剑无锋》，饰沈黎明；12月，参与康洪雷执导的革命史诗剧《我们的法兰西岁月》，饰李石曾；与李成儒合作，拍摄浓情生活剧《你是我的生命》，饰铁路巡路工桑木召。

2011年4月，参演由冯绍峰主演兼监制的古装青春偶像《兰陵王》，饰跋扈的大冢宰宇文护；5月，在都市女性自强自立的温情剧《身边的幸福》中，郑晓宁饰演海归林宇捷；7月，主演公安题材电视剧《暗线》，市刑侦大队大队长张治国；7月4日，在谍战剧《连环套》中出演反派佐藤；9月，主演李俊执导的商战大戏《青瓷》，出演周运年；11月，搭档杜雨露、丁柳元主演当代都市作品《老爸的心愿》，并在剧中饰演叛逆的儿子；与唐国强共同主演建党90周年的献礼剧《硝烟背后的战争》，饰田尻；12月，主演青春励志电视剧《远大前程》，饰演严父江鸿飞。

2012年4月，参与由海顿自编自导主演的另类抗战剧《小鬼子走着瞧》；5月，参与林永健主演的家庭情感大戏《天真遇到现实》；10月，郑晓宁主演的《信访局长》在沈阳开始拍摄；12月，主演战争轻喜剧《肖叮叮的剿匪记》，饰“正一号”公安局长周克明；12月27日，搭档海顿、王奎荣、娟子主演谍战剧《浴血太行之尖刀出鞘》。

2014年7月，拍摄了年代传奇大戏《大世界》，在剧中饰演头号大反派何根生。

2015年5月，加盟了都市励志爱情喜剧《御姐归来》，郑晓宁在剧中将出演一位具有谋断力的富豪；7月，主演讲述了福山区检察院“全国最美检察官”王家强同志的感人事迹的《敬礼!检察官》；9月，拍摄了反映晋商精神的主旋律电影《风雨日升昌》；10月，加盟精品谍战剧《我的老爸是卧底》。

2017年3月，主演了改编自小狐濡尾同名小说的都市情感剧《南方有乔木》，郑晓宁饰演李现的父亲常爱国；3月18日，拍摄了古装青春偶像探案魔幻剧《盛唐幻夜》，郑晓宁饰演了娑罗国国王；7月，主演了改编自法医秦明系列经典小说《尸语者》的《生死语者·秦明》，饰演对剧情发展至关重要的邹怀一角。2020年10月23日，参演的古装甜宠轻喜剧《九流霸主》在腾讯视频播出。