2010年10月，北京电影学院60周年校庆，张艺谋回学校参加庆典活动，因为李纯舞蹈才艺给张艺谋导演留下了深刻的印象，试镜后两个月后冬至那天李纯接到电影《金陵十三钗》剧组通知而进组。2011年1月，李纯参演了个人的首部电影作品《金陵十三钗》。该片最终票房超过6亿，获得2011年华语片票房冠军 。

2012年6月，李纯拍摄了中国首部观音题材电影《不肯去观音》，她在片中饰演了清丽

可人、善良仁爱的观音菩萨化身莲妹。该片在2013年第37届蒙特利尔国际电影节上获得“世界优秀电影奖”。同年还出演了刘奋斗执导的微电影《剪刀石头布》。

2013年8月，李纯出演了都市婚恋爱情轻喜剧《大都市小爱情》，并在剧中饰演了刻苦耐劳的南方小姑娘苏勤。同年9月，出演了张艺谋执导的中国电影史上首部IMAX文艺片《归来》，李纯在片中饰演了崔美芳。2014年5月16日，该片在全国上映并入选为第67届戛纳国际电影节特别展映单元影片，该片获得第34届香港电影金像奖最佳两岸华语电影。

2015年6月9日，李纯与霍建华、赵丽颖联合主演根据Fresh果果同名小说改编的古装玄幻仙侠剧《花千骨》登陆湖南卫视钻石独播剧场首播，李纯在剧中饰演了高冷傲娇蓬莱岛富二代霓漫天。该剧播出期间以平均2.213%的收视率打破中国内地周播剧收视纪录，并且连续29次拿下单日收视冠军，成为中国内地年度收视亚军。此外，该剧还以单日超过4亿的播放量打破中国内地电视剧单日网络播放量的纪录，并成为中国内地首部突破200亿次播放量的电视剧。同年7月，出演了由福建本土原创制作电影《海角有个五店市》，李纯在剧中饰演了单纯阳光的小白领陈楠。同年9月，李纯领衔主演了阿里数娱出品的自制网络剧《藏地密码》，并在剧中饰演了冰雪聪明、古灵精怪、活波开朗的唐敏。

2016年1月1日，李纯凭借在仙侠剧《花千骨》中霓漫天一角获得了2015国剧盛典最佳女配角提名。同年6月，李纯加盟电影版《心理罪》，并在片中饰演了陈希。同年8月，与霍建华联合主演了清宫传奇剧《如懿传》，李纯在剧中饰演了炩妃卫嬿婉。9月21日，李纯领衔主演的古装武侠网剧《画江湖之不良人》首播，她在剧中饰演了性格开朗、机灵可爱的小师妹陆林轩。该剧5个月内全网播放量累计超过12亿。

2017年7月，与张丹峰领衔主演奇幻悬疑剧《百慕迷踪》 ；8月4日，李纯与刘亦菲、杨洋联合主演的古装玄幻爱情仙侠电影《三生三世十里桃花》上映，她在片中饰演了心机颇深的素锦。

2019年9月15日，与贾乃亮联合主演军旅空战剧《空降利刃》开播，在剧中饰演军医林俊娇。