1986年，出演首部作品《凯旋在子夜》，塑造出军人童川这一人物。

1991年，拍摄了张西河执导的谍战剧《拂晓枪声》，出演军区侦察参谋楚灵。

2003年11月，与杨恭如搭档，主演了根据电影改编的同名电视剧《我的兄弟姐妹》，出演包老板 ；然后，拍摄了成浩执导的警匪剧《荣誉》，扮演因公殉职的警察局长；并且，又跟孙红雷合作拍摄了取材于石家庄真实案例改编的《征服》，饰公安副局长徐国庆。

2004年12月，拍摄了柳云龙执导的改编自麦家同名小说的谍战电视剧《暗算》，饰演中共地下党代号“大白兔”的罗进。

2005年，与杨童舒共同主演了都市家庭亲情剧《男人养家》，扮演了养狗场场主。

2006年7月，参与拍摄易晓钟执导的单元式百集系列剧《非常女警》，石兆琪饰演杀手马可；随后，与李强、李永健搭档，拍摄警匪剧《深度较量》，出演刑警队副队长李锐一角；然后，在俞钟、文隽联合执导的亲情戏《谁怜天下慈母心》中饰郎云龙。

2007年，主演张夷非执导的警匪剧《对峙》，饰李世达。

2008年，丁海峰、王奎荣主演的年代抗战剧《解密档案》里饰何崇儒。

2009年1月，拍摄了高群书与陈国富联合执导的麦家作品改编的电影《风声》，饰演伪军剿匪司令张一挺；3月，主演煤矿安全题材故事片《命比天大》，演员石兆琪扮演煤矿主。

2010年3月，与任达华、黄圣依搭档，在非行执导的我国首部真正意义上的犯罪剧情片《守望者：罪恶迷途》中饰豹哥；6月，拍摄家庭伦理电视剧《吃亏是福》，饰五哥；10月，加盟李舒执导的抗战剧《川军团血战到底》的拍摄，饰齐爷；随后，与宋春丽、孙逊联合主演了谍战亲情戏《独刺》，饰演了一位有正义感、反对内战的国民党军官。

2011年2月，出演了赵本夫短篇小说改编的作品《天下无贼》，饰石公安厅长；3月，在徐纪周执导的当代悬疑都市情感剧《歧路兄弟》中饰林左剩；8月，在李小璐、宋丹丹主演的当代都市轻喜剧《金太狼的幸福生活》中饰雷总；9月，拍摄了国内首部电视剧与同名网游启动的作品《南少林荡倭英豪》，石兆琪此次将饰演一位日本浪人；12月，与王雷、徐松岩共同主演了年代抗日剧《风雷动》，并在剧中扮演了国民党守备旅旅长张大炮；同年，主演中国首部硬汉动作电影《危情营救》，饰黑帮头目四哥。

2012年1月，参与了央视八套定制剧《聪明的小空空》的拍摄，并与潘长江、鲍国安合作；5月，出演特效惊悚怪兽类型电影《百万巨鳄》，塑造了养鳄人光头刘这一形象；7月，参与网络小说《第三种爱情》改编的电视剧《三爱》的拍摄，饰江心海，并与张歆艺、李光洁合作出演。

2013年6月，参与吴京自导自演的动作战争电影《战狼》的拍摄；9月，在都晓执导的武打悬疑爱情剧《青年霍元甲之冲出江湖》，饰演坏事做尽的大反派毓克明。

2014年8月，拍摄尤小刚执导的国内首部正面反映武警反恐特战队《神鹰反恐特战队》 ；10月，与张一山、朴河宣共同主演了3D古装动作喜剧《夺路而逃》。

2015年12月，主演了讲述民间抗日力量与新四军游击队联合抗战的战争题材剧《战火中的兄弟》。

2016年10月，参演悬疑推理剧《见习法医》，在剧中饰演周副局长。

2017年2月，拍摄了围绕反腐败斗争大潮和纷繁复杂的社会生活中的纪检监察干部展开的《纪委书记》。

2019年，出演公安边防禁毒题材电影《利刃破冰》；11月6日，参演的卫国战争电视剧《河山》播出。

2020年8月28日，参演的电影《幽灵毒枭》在南京开机。