2006年，佟丽娅在中央戏剧学院大二在读期间便出演了尔冬升执导的现代情感剧《新不了情》，她在剧中饰演了外形漂亮、声音优美且气质卓群的青年李再爱，而佟丽娅也自此正式踏入影视领域；同年，她还完成了个人的首部电影作品《葵花子》。

2007年，佟丽娅出演了中央戏剧学院的现代话剧《蝴蝶是自由的》；同年，她还领衔主演了现代青春爱情剧《空巷子》，并在剧中饰演了命运多舛的美丽女孩齐乔、而这也是佟丽娅首次在影视剧中担任女主角；此外，佟丽娅还出演了现代缉毒剧《红蝎子》。

2008年，佟丽娅与众多艺人合作出演了古装宫廷传奇剧《母仪天下》，并在剧中饰演了美艳绝伦且舞技超群的绝世美女赵飞燕 ，而这也是佟丽娅的首部古装剧作品，她也因此开始在影视领域崭露头角；随后，她还出演了都市爱情励志剧《我是一棵小草》；同年，佟丽娅还与谢君豪、郭珍霓、郭凯敏等人共同出演了现代情感剧《鸳鸯河》；此外，她还出演了都市家庭伦理剧《人活一张脸》。

2009年，佟丽娅先是出演了民国爱情伦理剧《娘妻》；随后，她又与赵文瑄、海陆、袁姗姗联袂主演了年代情仇剧《大屋下的丫鬟》，并在剧中饰演了为查出父母被害真相而忍辱负重的江南女孩苏文慧；同年，佟丽娅还在与陈键锋搭档主演的年代商战爱情剧《烟雨斜阳》中饰演了秀外慧中且温柔可人的女主角高宛宜；此外，她还领衔主演了民族剧情片《花腰女儿红》、都市爱情片《玫瑰余香》。

2010年，佟丽娅与霍建华、刘诗诗、马天宇等人合作出演了古装武侠剧《怪侠一枝梅》，而她在剧中则饰演了聪明貌美、善解人意却最终香消玉殒的悲情女子荆如忆；随后，她又与众多艺人共同出演了都市时尚悬疑剧《无懈可击之美女如云》；同年，佟丽娅还与高露、戚薇、杜淳等人合作主演了现代都市爱情剧《我的经济适用男》，并在剧中饰演了外形靓丽且内心细腻的都市女白领何小君；此外，她还主演了现代家庭情感剧《错恨》。

2011年，佟丽娅与杨幂、冯绍峰、何晟铭联袂主演的宫斗穿越剧《宫锁心玉》开播；她在剧中饰演了从纯真少女一步步转变为腹黑心机女的年素言，该剧则以收视率破二的成绩取得了全国同时段电视剧收视冠军，佟丽娅个人也因此赢得了一系列的影视奖项，并被更多观众熟知；而其出演的民国家庭喜剧《欢喜婆婆俏媳妇》也于同期上星播出；9月，她与汪东城搭档主演的悬疑爱情惊悚片《紫宅》上映，而这也是她的大银幕处女作；11月，佟丽娅与众多艺人共同出演的古装宫廷魔幻剧《唐宫美人天下》播出，而她在剧中饰演的则是敢爱敢恨，明艳动人且舞艺超群的鸣翠坊第一舞姬舞倾城。

2012年，佟丽娅主演的现代都市爱情剧《北京爱情故事》播出，她在剧中饰演了冰清玉洁、温柔如水又倔强坚强的冬姑娘沈冰；而该剧在播出后不仅取得了不俗的收视率和口碑，佟丽娅个人的关注度和人气也因此得到了进一步提升；此外，她还担任了第4届中国大学生电视节形象大使；随后，佟丽娅又与杜淳搭档主演了都市青春爱情剧《恋爱的那点事儿》，并在剧中饰演了真实善良又可爱率真的都市女孩于湖新；同年，其主演的年代言情剧《爱可以重来》播出，而她在剧中饰演的则是性格坚强、命运多舛的女主角陆嘉亮；此外，她还出演了赵薇执导的现代青春爱情片《致我们终将逝去的青春》；11月21日，佟丽娅还发布了音乐处女作《只为你歌唱》。

2013年，佟丽娅担任了第4届中国大学生电视节的形象代言人；5月，她与陈小艺、张国立、张涵予联袂主演的现代灾难情感剧《唐山大地震》开播，佟丽娅在剧中饰演了年龄跨度近30年的女主角万小登；随后，其领衔主演的都市家庭情感剧《断奶》也同期播出，她在剧中饰演了性格可爱却娇生惯养的都市娇娇女安琪，而佟丽娅则凭借该剧获得了第13届华鼎中国百强电视剧最佳女演员奖、全国观众最喜爱的十大影视明星奖；8月8日，佟丽娅发布了生日单曲《我们》；9月，她与众多艺人共同出演的现代犯罪悬疑片《全民目击》上映；10月；佟丽娅开始主演都市医疗言情剧《产科医生》，她在剧中饰演了外表靓丽且充满勇气和牺牲精神的妇产科医生何晶，该剧在次年播出后则以平均收视率破一的成绩取得了CSM50城黄金档收视冠军；而在这一年，佟丽娅还凭借在多部影视剧中的表现获得了亚洲偶像盛典年度最具实力女演员的殊荣。

2014年，佟丽娅与众多艺人共同主演的电影版《北京爱情故事》上映，她在片中饰演了与男友一见钟情后却遭遇结婚无房难题的沈彦，而该片的最终票房成绩则突破了4亿人民币；5月，其领衔主演的民国女性传奇剧《刀客家族的女人》上星播出，剧中她则饰演了从豪迈泼辣的天真少女一步步成长为成熟革命者的女主角葛大妮；随后，佟丽娅与言承旭搭档主演的都市爱情励志剧《恋恋不忘》开播，她在剧中饰演了美丽善良、性格坚强的女主角吴桐，而该剧也以平均破一的收视率取得了CSM50城黄金档收视冠军；8月，佟丽娅与李光洁、赵子琪、朱锐等人合作主演了现代都市爱情剧《酷爸俏妈》，并在剧中饰演了文静娴雅、时尚靓丽却有着一棵离经叛道之心的小学英语老师黄小颖；11月，她主演的都市爱情励志喜剧《大都市小爱情》开播，而佟丽娅则在剧中饰演了长相甜美、精明能干且心地善良的女主角苏劲；年底，佟丽娅与林更新、张涵予、梁家辉等人联袂主演的3D战争动作片《智取威虎山》上映，她在片中则饰演了心地善良且为人正直勇敢的战地卫生员白茹，该片最终则取得了超过8亿人民币的票房成绩；此外，佟丽娅还在这一年的福布斯中国名人榜上位列第四十三名。

2015年，佟丽娅主演的现代情感剧《平凡的世界》首播，剧中她饰演了看似感情温厚、容让温顺，却骨子里透着执拗的女主角田润叶，而佟丽娅则凭借该角色拿下了第19届华鼎奖中国当代题材电视剧最佳女演员、第28届中国电视金鹰奖观众喜爱的女演员奖的荣誉；3月4日，佟丽娅参加了中央电视台元宵晚会，而她表演的节目则是舞蹈《国色天香》；随后，佟丽娅还领衔主演了古装爱情传奇剧《爱无痕》，并在剧中饰演了拥有绝世容貌且才华独步天下的女主角沈怜星；7月，她与众多艺人共同主演的现代动作警匪片《谜城》在全国公映；8月，其主演的悬疑惊悚片《诡劫》上映；年底，佟丽娅与王宝强、刘昊然等人联袂主演的动作悬疑喜剧片《唐人街探案》全面公映，她在片中饰演了妩媚动人又敢爱敢恨的泰国唐人街第一美女老板阿香，该片的票房成绩则最终突破了8亿人民币。

2016年，佟丽娅与章子怡、彭于晏、周冬雨等人合作主演的现代爱情悬疑片《奔爱》在全国上映，而她在片中则饰演了身份神秘莫测的大明星叶依依；10月，其主演的现代动作警匪片《惊天破》上映；与此同时，她参加的国防教育真人秀《真正男子汉第二季》在湖南卫视播出，节目中佟丽娅则与其他几位嘉宾共同深入一线部队，在空军的各个兵种内经历了5次3天2晚的真实军营体验；同年，佟丽娅还领衔主演了年代热血传奇剧《远大前程》，并在剧中饰演了有勇有谋且颇具男性气质的林依依。

2017年3月，佟丽娅被聘任为了中国电视艺术家协会演员工作委员会常务理事；而其这一年的第一部影视作品则是与张鲁一搭档主演的热血抗战剧《爱国者》，剧中她饰演的是天真烂漫又信仰坚定的革命战士舒婕；随后，她还与雷佳音搭档主演了奇幻爱情喜剧片《超时空同居》，该片于次年上映后则以近9亿人民币的成绩位居国产电影年度票房前十，而佟丽娅也凭借在片中饰演外表拜金，实则纯真温柔的女主角谷小焦获得第21届上海国际电影节-电影频道传媒关注单元最受传媒关注女主角，第17届中国电影华表奖优秀女演员提名；11月14日，佟丽娅还参加了腾讯主办的《星空演讲》主题活动的冬季场， 并在演讲中分享了个人的成长故事和心路历程，12月，其特别主演的古装宫廷权谋剧《琅琊榜之风起长林》上星播出，她在剧中饰演的则是英姿飒爽且身手不凡的长林王府世子妃蒙浅雪；而其与岳云鹏搭档主演的民国喜剧片《鼠胆英雄》也于同期杀青；此外，佟丽娅还在这一年的福布斯中国名人榜上位列第三十八。

2018年1月20日，佟丽娅以青年文艺工作者代表的身份参加了中国文联春节联欢晚会 ，并与其他三位演员共同献唱了歌曲《春暖花开》；2月15日，首次登上了中央电视台春节联欢晚会的舞台，并与其他几位艺人共同表演了开场歌舞《万紫千红中国年》；3月，她与张亮搭档主演的都市时尚爱情剧《不婚女王》杀青，佟丽娅在剧中饰演的女主角何大叶，是位独立坚强，充满魅力与深度的都市白领；

4月30日，参加了央视‘筑梦新时代’五四晚会的录制，并在晚会上获得了上一年度的“五月的鲜花”优秀青年演员称号；而其与黄轩搭档主演的现代都市行业剧《完美关系》也于随后拍摄完毕；6月，佟丽娅还担任了第13届华语青年影像论坛的形象大使；此外，她还担任了第5届中国好演员奖推荐团成员，并参加了奖项的启动仪式；11月，佟丽娅加盟了路阳执导的奇幻动作片《刺杀小说家》；12月，她出席了第17届中国电影华表奖颁奖典礼，并表演了敦煌舞蹈；随后，佟丽娅还参演了《我们的四十年——庆祝改革开放40周年文艺晚会》，而她在晚会上则与其他几位演员共同朗诵了情景诗《伟大的觉醒》。

2019年8月，佟丽娅再次入选福布斯中国名人榜，而其排名则是第七十九位；9月9日，参演青春校园情感剧《我在未来等你》在爱奇艺播出，在剧中饰演成年版的微笑；9月29日，她参演了庆祝中华人民共和国成立70周年文艺晚会《奋斗吧中华儿女》，并与其他九位演员共同表演了诗朗诵《致敬人民》；而其与宋佳、雷佳音、韩东君等人联袂主演的国庆70周年献礼片《我和我的祖国》（第七单元《护航》）也于次日在全国公映 ；11月9日，佟丽娅担任策划并亲自领舞，筹备两年的舞蹈剧场《在远方，在这里》连续两天在国家大剧院、歌剧院上演，而该作品不仅是她一路走来的总结，也是其对内心翻涌的澎湃热血与魂牵梦绕的家乡热土的一种回报。