2010年初，还在上高三的周冬雨参加了爱情片《山楂树之恋》征选女主角活动，随后被张艺谋发掘，确定出演女主角静秋；9月16日，该片上映后获得1.6亿人民币的票房，刷新国内文艺片票房纪录，周冬雨因在片中饰演的善良坚强、努力上进中的静秋而步入影坛，并凭借在此片中的表现获得第20届上海影评人奖最佳新人奖、第23届哈尔滨冰雪电影节最具商业价值新人奖、华鼎电影盛典年度电影新锐演员、第14届中国电影华表奖优秀新人女演员奖及第56届西班牙巴利亚多利德国际电影节最佳女演员奖，还入围亚洲电影大奖最佳新人演员奖。

2011年2月2日，周冬雨首登央视春晚的舞台，与窦骁演唱歌曲《回家过年》和《小草》，其中开场歌舞《回家过年》在央视官网“我最喜爱的春晚节目”歌舞类中稳居榜首6月10日，主演的历史题材片《湘江北去》上映，她在片中饰演毛泽东的第一任妻子革命先烈杨开慧；12月22日，主演了由香港导演黄真真执导的爱情电影《倾城之泪》，她在片中饰演罹患骨癌的美丽少女给力妹。

2013年8月13日，由其主演的古装爱情电影《宫锁沉香》上映，周冬雨凭借在片中饰演善良单纯的十三福晋兆佳沉香获得第八届BQ红人榜年度突破演员及第四届乐视盛典年度电影最受欢迎女演员。

2014年4月25日，由其主演的青春爱情电影《同桌的你》公映，她在片中挑战17岁的年龄跨度，饰演文静秀气的转校生周小栀，该片最终内地收获4.56亿票房成绩，而周冬雨不但成为首个主演单片票房过4亿的90后女星，更是凭借在片中的表现获得第15届华语电影传媒大奖年度最受瞩目女演员奖；9月30日，主演由宁浩执导的暴走喜剧电影《心花路放》上映，她首次突破清纯形象挑战杀马特，出演内心善良单纯的发廊妹周丽娟，该片最终以11.67亿的票房成绩收官。

2015年1月16日，主演的侦探动作悬疑电影《暴走神探》上映，她在片中饰演身世贫苦但内心坚强的盲女慧兰；4月，年代传奇剧《魔都风云》在上海车墩开机，周冬雨在剧中友情饰演果决霸道的萧瑶；5月，为3D动画电影《哆啦a梦：伴我同行》中的成年静香进行中文配音；6月19日，在校园青春电影《少年班》中饰演孤僻但极端聪明的少女周兰 ；10月30日，以形象大使的身份在韩国首尔出席中国电影节开幕式。

2016年1月7日，周冬雨获得微博之夜年度盛典年度电影新力量女演员；2月8日，由周冬雨为影片中的女一号兔子沙果配音的合家欢动画电影《年兽大作战》上映；2月14日，由其主演的爱情电影《奔爱》上映，她在片中首度挑战百合恋，饰演潇洒不羁的白茄子；3月20日，参加明星恋爱真人秀节目《我们相爱吧第二季》；4月15日，由其主演的犯罪悬疑动作电影《冰河追凶》上映，她在片中饰演内心叛逆不善表达的周欣怡 ；8月9日，其在爱情电影《谎言西西里》中饰演开朗的元气少女小悠，

并凭借该片中的表现获得第8届澳门国际电影节最佳女主角；9月5日，主演的谍战剧《麻雀》播出，她在剧中饰演特工机关卧底徐碧城，该剧播出后大结局以收视2.486的收视率刷新年度电视剧单日纪录，而网络总播放量更是突破110亿，刷新谍战剧纪录；9月14日，其主演的青春爱情电影《七月与安生》上映，她在片中饰演放浪不羁且自我的李安生，该片上映后中国内地票房超1.62亿，周冬雨凭借其获得第53届台湾电影金马奖最佳女主角、第23届香港电影评论学会最佳女演员及金砖国家电影节最佳男女主角，同时还提名第36届香港电影金像奖最佳女主角、第31届中国电影金鸡奖最佳女主角、第34届大众电影百花奖最佳女主角、第1届马来西亚国际电影节最佳女演员和第八届中国电影导演协会年度女演员，而她也成为首位90后金马奖影后；还与其他三位女演员获得了由南都娱乐周刊集结173万网友以及110位专业媒体人通过网络票选评选出的“90后四小花旦”；12月17日，出席南方人物周刊中国魅力人物颁奖典礼并获得年度中国魅力人物的奖项；12月31日，成为CCTV6佳片有约形象推广大使，并出席“CCTV62017中国黄金·电影之夜" 。

2017年1月4日，其主演的都市青春励志偶像剧《遇见爱情的利先生》首播，周冬雨在剧中饰演阳光坚强的刘欣桐；1月10日，获得“今日头条年度娱乐盛典”年度最具爆发力女明星奖项。